一种用于与载体化合物结合的组分，它包含： ＊＊＊ 其中Ｄ是在其未衍生结构中具有二烷基氨基基团的化合物，该二烷基氨基基团被该组分的 ＊＊＊ 残基替代，ｎ是大于或等于１的整数。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
免疫原和其它药物结合物的制备专利
本专利技术涉及哌嗪衍生物在制备具有二烷基氨基基团的免疫原和其它的药物结合物中的应用。专利技术背景描述接受药物治疗的个体常常必须定期监测其血清或其它体液中的药物水平。已经有检测某些药物水平的方法。例如，利多卡因(lidocaine，一种抗心率失常药)的血清水平可以用气相色谱、高效液相色谱或酶学免疫分析测定。光散射免疫分析提供了一种高灵敏度的免疫分析手段，它使用具有高折射率的颗粒试剂(particle reagent)，例如在美国专利4,401,765和4,480,042中所描述的颗粒增强比浊抑制免疫分析。自动临床分析仪，例如杜邦aca自动临床分析仪，自动将预先包装好的检测包装中的单剂量试剂与患者样品混合，将样品和试剂在所需的温度(37℃)，保温所需时间，然后读数并打印结果。这样的自动分析仪由于其结果的精确性、可重复性以及容易使用，已经成为临床实验室中必不可少的。光散射免疫分析、异源免疫分析、亲和柱介导的免疫分析、以及一些酶联免疫分析都可以在自动分析仪上完成。必须准备好与目的分析物的反应性衍生物结合的颗粒试剂或一些其它的固体支持物以及分析物的特异性抗体以在这些灵敏的检测中使用。迄今，还没有适合于所述自动分析仪的利多卡因颗粒试剂。气相和高效液相色谱检测法不适于在自动分析仪中使用。利多卡因在其结构中包含一个二烷基氨基基团，-->据信，许多其它具有二烷基氨基基团的药物也还没有适合于自动分析仪使用的颗粒试剂。普鲁卡因酰胺是另一种在其结构中具有二烷基氨基基团的药物，在一种已知的试剂中，蛋白结合在标有*的甲基位点；在另一种试剂中，蛋白结合在上式中标有**的位点。丙咪嗪和阿米替林(amitriptyline)的结构中都含有二烷基氨基，开发其抗体的方法已描述于文献中。在两种方法中，化合物的结构都通过在化合物的芳香环上附加隔离臂(spacer arm)而被修饰。然后，隔离臂被连结到牛血清白蛋白上并被用于产生抗体。参见Adamczyk，M.等，免疫学方法杂志，162(1)卷，47-58页(1993)和163(2)卷，187-97页(1993)。人们需要一种促进二烷基氨基药物结合到蛋白上以提供免疫原和颗粒试剂的方法，该免疫原和颗粒试剂被用于更灵敏、迅速和可靠的自动分析技术。特别需要用于制备免疫原和抗原的二烷基氨基药物的反应性衍生物，它们适用于商品化的用来定量检测人血清中利多卡因和其它二烷基氨基药物的自动分析仪中。 专利技术概述本专利技术涉及一种用于结合载体化合物的组分，其中该组分具有下式：其中n是大于或等于1的整数，D是一种化合物，优选的是一种药物，在其非衍生结构中具有二烷基氨基基团。在本专利技术的组分的制备中，该化合物的二烷基氨基基团由如下残基取代，-->该残基是一种类似于哌嗪的衍生物，它基本上保留了化合物D的结构，同时为结合到载体化合物上而加入了反应性末端氮原子。任选地，一个双功能间隔物可以结合到末端氮原子上以将本专利技术的反应性衍生物组分连结到载体化合物上。双功能间隔物可以选自环酐、二N琥珀酰亚氨基衍生物或二醛。载体化合物可以是(I)蛋白质物质，例如锁孔帽贝血蓝蛋白、卵清蛋白或牛血清白蛋白(BSA)，或(ii)合成的聚合物质，例如聚乙烯聚胺或聚乙二醇。衍生的组分—载体化合物结合物—可以被用作产生化合物D特异性抗体的免疫原，或者可以通过载体化合物结合到固体支持物(例如聚合物颗粒)上，以用作在免疫分析中检测化合物D的水平的试剂。本专利技术的一种优选的颗粒试剂包括一种具有内核和外壳的聚合物颗粒，其中内核是在钠D线波长测量时，具有不小于1.54的折射率的聚合物。外壳是如下单体的聚合物：(i)双链不饱和单体，其具有能够与同生物学有关的亲核化合物反应的功能基团；(ii)任选的其它双链不饱和单体，其含量足以产生水不溶性聚合物颗粒，以及(iii)不超过外壳10重量份的内核单聚体，外壳是在与衍生组分(上述载体化合物结合物)共价结合的内核的存在下通过聚合反应形成的。 附图描述附图表明本专利技术方法的成功，它显示的是通过每分钟在340nm处的毫吸光度随样品中利多卡因浓度的变化(mA/min)而测量出的凝集速率的图。 优选实施方案的详细描述本专利技术提供了一种促进化合物(具体地说，是具有二烷基氨基的药物)，通过用哌嗪取代二烷基氨基基团，与载体化合物结合的新方法。载体化合物可以是蛋白质物质，例如抗原或酶。通过衍生成包含哌嗪结构而提供的附加的氨基基团促进了结合过程。如果需要，可以在哌嗪的末端氨基基团和载体之间插入间隔物。-->本专利技术提供了一种具有如下结构的二烷基氨基药物的反应性的衍生物：其中D是任何药物，在其未衍变的结构中，通常含有二烷基氨基基团，n是等于或大于1的整数，优选的是在1至3之间，最优选的是等于2。本专利技术的反应性衍生物的每条二烷基链的n的数目是相等的。蛋白不结合到二烷基链上，并且结合不被链的长度影响，所以链的长度对于哌嗪衍生物或结合物的功能并非决定性的。而且，在原来药物中将二烷基链的长度改变成哌嗪类结构不会改变抗体对药物的识别。可选地，该组分可以包括一个双功能间隔物以连结反应性药物哌嗪衍生物和蛋白质载体化合物，其结构如下所示：其中n’是从0至6的整数。也可以使用其它的双功能间隔物。例如，针对氨基基团的双功能间隔物如环酐、二N琥珀酰亚氨基衍生物或二醛可以用作双功能间隔物。可以使用许多其它可能的双功能间隔物。例如，参见S.S.Wong的《蛋白结合和交联化学》(CRC出版社1991年)中的第4章第76-97页表1所列的同双功能间隔物(homobifunctional spacer)，及第5章第152-167页表1所列的异双功能间隔物(heterobifunctional spacer)。为了将反应性药物衍生物用作抗原，举例来说，一种蛋白质被连到末端氮原子上或双功能间隔物的官能团上，如下所示：or-->可选地，有或没有间隔物的药物衍生物-蛋白质结合物可以被用于将药物固定到固体支持物上，该固体支持物例如描述于美国专利4,401,765和4,480,042中的颗粒试剂，该专利在此引用作为参考，或任何适合的固体支持表面。本专利技术的药物衍生物-载体结合物尤其适合于在上述常规自动临床分析仪上进行的免疫分析。有许多种不同的蛋白可以用于结合反应。其选择取决于药物-蛋白质结合物的最终应用。例如，如果结合物被用于将药物附着在固体支持物上或颗粒上以用作免疫分析中的抗原，可以使用一种连接物(linker)，如聚乙烯聚胺(PEPA)和人血清蛋白(HSA)或牛血清蛋白(BSA)。相同的结合物可以被用作免疫原。但是，由于免疫原性和特异性的原因，优选的是不同的蛋白质载体。如果结合物将被用作免疫原，优选的是BSA、卵清蛋白、锁孔帽贝血蓝蛋白(KLH)。不同的蛋白质载体是用已知的技术结合到反应性药物哌嗪衍生物上的，如S.S.Wong在《蛋白结合和交联化学)》(CRC出版社1991年)中所描述的。可以从本专利技术的哌嗪衍生物中受益的二烷基氨基药物的个例列于下表I。 表I 药物名称 本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种用于与载体化合物结合的组分，它包含：其中D是在其未衍生结构中具有二烷基氨基基团的化合物，该二烷基氨基基团被该组分的残基替代，n是大于或等于1的整数。2.权利要求1中的组分，其中D是选自利多卡因、普鲁卡因酰胺、N-乙酰普鲁卡因酰胺、丙吡胺、氯喹、苯海拉明、美沙酮、丙咪嗪、地昔帕明、阿米替林、诺昔替林和去甲替林的药物。3.权利要求1中的组分，其中末端氮结合到载体化合物上。4.权利要求3中的组分，其中载体化合物是蛋白质物质。5.权利要求3中的组分，其中载体化合物结合到固体支持物上。6.权利要求5中的组分，其中固体支持物是聚合物颗粒。7.权利要求1中的组分，它还包含结合到末端氮上的双功能间隔物。8.权利要求7中的组分，其中双功能间隔物具有与哌嗪类衍生物的末端氮结合的第一功能末端和与载体化合物结合的第二功能末端。9.权利要求8中的组分，其中双功能间隔物选自环酐、二N琥珀酰亚氨基衍生物和二醛。10.权利要求8中的组分，其中载体化合物是蛋白质物质。11.权利要求8中的组分，其中载体化合物结合到固体支持物上。12.权利要求11中的组分，其中固体支持物是聚合物颗粒。13.一种免疫原，它包含：一种选自和的组分，其中D是在其未衍生结构中具有二烷基氨基基团的药物，该二烷基氨基基团被该化合物的衍生物替代，n是大于或等于1的整数，X是双功能间隔物。14.权利要求13中的免疫原，其中药物选自利多卡因、普鲁卡因酰胺、N-乙酰普鲁卡因酰胺、丙吡胺、氯...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘汉平，
申请(专利权)人：达德化学系统公司，
类型：发明
国别省市：
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