用作抗心率失常药的硝基苯甲酰胺制造技术

技术编号:489261 阅读:254 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
*** (Ⅰ) 一种式(Ⅰ)化合物,或其盐,或其溶剂化物,其中Ar表示取代或未取代的芳基,其中选择性的取代基选自烷基,羟基或烷氧基或,如果这些取代基与相邻的碳原子连接的话,任何两个取代基与它们连接的碳原子一起可以形成五至六个原子的稠合杂环,该杂环中1,2,或3个所述原子是氧原子或氮原子;A表示C↓[1]-C↓[4]正亚烷基,其中每个碳原子选择性地被1或2个C↓[1]-C↓[6]烷基取代;R↓[1]表示氢,烷基,链烯基或环烷基;基团R↓[2],R↓[3]和R↓[4]中的一个或两个表示硝基,而其余的R↓[2],R↓[3]和R↓[4]基团表示氢;X表示-CO-NH-部分;和Z表示C↓[2]-C↓[4]正亚烷基,其中每个碳原子选择性地被1或2个C↓[1]-C↓[6]烷基取代;制备这些化合物的方法,含有这种化合物的药物组合物和这种化合物在医学中的用途。(*该技术在2015年保护过期,可自由使用*)

【技术实现步骤摘要】
用作抗心率失常药的硝基苯甲酰胺本专利技术涉及某些新的化合物,含有该化合物的药物组合物,制备该化合物的方法和该化合物作为活性治疗剂的应用。抗心率失常药根据它们在心脏细胞中的电生理学作用来分类(Vaugham-Williams,1970,1989):第I类药阻断快速钠流,第II类药是β-肾上腺素能阻断剂,第III类药阻断钾流,第IV类药阻断钙流,和第V类药是特殊的窦结抑制剂。大部分心室和心房心率失常与再心搏回路有关。在该再心搏回路中或在该再心搏回路周围心肌不应性的延长是造成心脏心率失常的可能机理。由于第III类抗心率失常药阻断心脏钾流,它们延长再极化过程和增加不应性。因此第III类药代表最特殊的治疗再心搏心率失常的一类药。但是,由于它们的作用机理,即,浓度依赖性增加了在心脏动作电位的持续时间,较高剂量的第III类抗心率失常药会触发心率失常。这种心率失常称为Torsade de Pointe,它是目前正在开发的所有纯的第III类化合物的主要副作用。EP0245997中揭示了某些氨基乙基磺酰苯胺类化合物并说明它们具有纯的第III类抗心率失常药性质。现在发现了某些新的取代的4-硝基苯甲酰胺衍生物诱发心脏动作电位持续时间的自体限制增长,这种自体限制增长与心脏钾和钙通道的双重阻断有关。因此,人们认为它们比纯的第III类抗心率失常药具有提高的药理学特性,尤其是它们被认为显示出低的原心率失常可能性和容易修复心肌缺血的收缩功能。它们被认为是特别适用于治疗心房或心室心率失常。因此,本专利技术涉及式(I)化合物或其盐或其溶剂化物:其中:-->Ar表示取代或未取代的芳基,其中可任选的取代基选自烷基,羟基或烷氧基或,如果所述取代基与相邻的碳原子连接的话,任何两个取代基与它们连接的碳原子一起可以形成五至六个原子的稠合杂环,该杂环中1,2,或3个所述原子是氧原子或氮原子;A表示C1-4正亚烷基,其中每个碳原子可任选被1或2个C1-6烷基取代;R1表示氢,烷基,链烯基或环烷基;基团R2,R3和R4中的一个或两个表示硝基,而其余的R2,R3和R4基团表示氢;X表示-CO-NH-部分;和Z表示C2-4正亚烷基,其中每个碳原子可任选被1或2个C1-6烷基取代。Ar的适当的取代基是1,或优选2个烷氧基,尤其是甲氧基,取代基优选连接在相对于可变化的A与Ar的连接点的3-和4-位。Ar优选表示3,4-二甲氧基苯基A适当地表示未取代的C1-4正亚烷基。A优选表示-CH2-CH2。当R1是烷基时,它优选是C2-6烷基如C2烷基,C3烷基,C4烷基,C5烷基或C6烷基。另一方面,R1是亚烷基或环烷基。R1优选是氢。适当地,R2,R3和R4之中的任一基团表示硝基,而其余的R2,R3和R4基团表示氢。R2优选表示4-硝基。R3和R4优选各自表示氢。适当地,Z表示未取代的C2-4正亚烷基。适当地,Z表示CH2CH2CH2。上述化学式的特别优选的化合物是N-[3-[[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺或其盐,如盐酸盐,或其溶剂化物。除非另有说明,当用于本专利技术时,术语“烷基”包括具有1-12,优选1-6个碳原子的直链或支链烷基,和还应包括那些形成其他基团如烷氧基或芳基烷基的一部分的烷基。-->当用于本专利技术时,术语“亚烷基”包括具有2-12,优选2-6个碳原子的直链或支链亚烷基。当用于本专利技术时,术语“环烷基”包括C3-8环烷基,优选C5-6环烷基。除非另有说明,当用于本专利技术时,术语“芳基”包括苯基和萘基,优选苯基。除非另有说明,当用于本专利技术时,术语“卤素”包括氟,氯或溴。当用于本专利技术时,术语“心脏心率失常”涉及正常心搏节律的任何变异,包括,(但不限于),窦性心率失常,早产儿心搏,心传导阻滞,纤维性颤动,扑动,心动过速,阵发性心动过速和早产儿心室收缩。式(I)化合物可以具有手性碳原子(例如当Z表示支链亚烷基时),因此可以存在多于一种立体异构体形式。本专利技术包括任何立体异构体形式,包括式(I)化合物的对映体和它们的混合物,包括外消旋物。不同的立体异构体形式可以通过常规的方法从其他的立体异构体中分离或拆分出来,或者任何给出的异构体可以通过立体选择或不对称合成得到。式(I)化合物的可药用盐包括与可药用无机酸和可药用有机酸形成的酸加成盐,这些酸如盐酸,氢溴酸,硼酸,磷酸,硫酸,乙酸,酒石酸,马来酸,柠檬酸,琥珀酸,苯甲酸,抗坏血酸,甲基磺酸,α-氧代-戊二酸,α-甘油磷酸,和葡萄糖-1-磷酸。酸加成盐优选盐酸盐。可药用盐包括可药用的N-氧化物,并且该类化合物包括在本专利技术中。式(I)化合物和它们的盐也可以形成溶剂化物,尤其是可药用溶剂化物,如水合物,本专利技术包括这些溶剂化物,尤其是可药用溶剂化物。式(I)化合物的非可药用盐和/或溶剂化物可以在制备式(I)化合物的可药用盐或式(I)化合物本身中用作中间体,它们构成本专利技术的一个方面。式(I)化合物,或其盐,或其溶剂化物,可以通过将式(II)化合物:其中A,Ar,R1和Z如式(I)中的定义,与式(III)化合物反应制-->备:其中R2,R3和R4如式(I)中的定义和L1表示离去基团;和然后,如果需要,进行一个或多个下列可任选的步骤:(i)将一种式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物;(ii)制备式(I)化合物的盐和/或其可药用溶剂化物。式(III)化合物是已知的,可以从市场上购买的化合物。式(II)和(III)化合物之间的反应可以在任何适当的惰性溶剂如二氯甲烷中,在碱,通常是有机碱,例如三乙胺存在下,在保持以适当速率形成所需产物的温度下,通常在低至环境温度,优选室温的温度下进行。优选的离去基团L1是卤原子,如氯原子。式(II)化合物是已知的化合物,可以通过在DE2345423中描述的方法制备。式(II)化合物也可以通过还原式(IV)化合物制备:其中A,Ar和R1如式(I)化合物中的定义和Z1表示其中每个碳原子可任选被C1-6烷基取代的C1-3正亚烷基。式(IV)化合物的还原可以通过使用常规的还原剂和条件进行,例如通过使用金属氢化物还原剂,如氢化铝锂,在非质子传递溶剂,如四氢呋喃或乙醚或它们的混合物中,在保持以适当速率形成所需产物的温度下,一般在升高的温度下,通常在溶剂的回流温度下进行。式(IV)化合物可以通过将式(V)化合物:-->其中A,Ar和R1如式(I)化合物中的定义,与式(VI)化合物反应制备:        H2N-CO-Z1-L2    (VI)其中Z1如式(IV)化合物中的定义和L2表示离去基团。式(V)和(VI)化合物之间的反应在非质子传递溶剂,如乙腈中,在保持以适当速率形成所需产物的温度下,一般在升高的温度下和通常在溶剂的回流温度下进行;优选反应在碱,通常是有机碱如三烷基胺,例如三乙胺或配合物如在硅藻土上的氟化钾存在下进行(Takashi Ando,Junko Yamawaki,《化学通讯》,1979,第45页)。优选的离去基团L2是卤原子,如氯原子。式(V)化合物是已知的,可以从市场上购买的化合物。式(VI)化合物是已知的化合物,或者它们可以通过使用类似于用于制备那些已知的市场上可以购买的化合物的方法制备。本专利技术的另一方面提供了制备式(I)化合物的方法,该方法包括将式(V本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(Ⅰ)化合物:***或其盐或其溶剂化物,它们的特征在于:Ar表示取代或未取代的芳基,其中可任选的取代基选自烷基,羟基或烷氧基或,如果所述取代基与相邻的碳原子连接的话,任何两个取代基与它们连接的碳原子一起可以形成五至六个原子 的稠合杂环,该杂环中1,2,或3个所述原子是氧原子或氮原子;A表示C↓[1-4]正亚烷基,其中每个碳原子可任选地被1或2个C↓[1-6]烷基取代;R↓[1]表示氢,烷基,链烯基或环烷基;基团R↓[2],R↓[3]和R↓[4]中的 一个或两个表示硝基,而其余的R↓[2],R↓[3]和R↓[4]基团表示氢;X表示-CO-NH-部分;和Z表示C↓[2-4]正亚烷基,其中每个碳原子可任选地被1或2个C↓[1-6]烷基取代。

【技术特征摘要】
FR 1994-10-26 94/128061.一种式(I)化合物:或其盐或其溶剂化物,它们的特征在于:Ar表示取代或未取代的芳基,其中可任选的取代基选自烷基,羟基或烷氧基或,如果所述取代基与相邻的碳原子连接的话,任何两个取代基与它们连接的碳原子一起可以形成五至六个原子的稠合杂环,该杂环中1,2,或3个所述原子是氧原子或氮原子;A表示C1-4正亚烷基,其中每个碳原子可任选地被1或2个C1-6烷基取代;R1表示氢,烷基,链烯基或环烷基;基团R2,R3和R4中的一个或两个表示硝基,而其余的R2,R3和R4基团表示氢;X表示-CO-NH-部分;和Z表示C2-4正亚烷基,其中每个碳原子可任选地被1或2个C1-6烷基取代。2.根据权利要求1的化合物,其中Ar表示取代或未取代的苯基。3.根据权利要求1或2的化合物,其中Ar表示用1或2个烷氧基取代的苯基。4.根据权利要求1-3中任一权项的化合物,其中R1表示氢,C2-6烷基,链烯基或环烷基。5.根据权利要求1-4中任一权项的化合物,其中R1表示氢。6.根据权利要求1-5中任一权项的化合物,其中基团R2,R3和R4中的一个表示硝基,而其余的R2,R3和R4基团表示氢。7.根据权利要求6的化合物,其中基团R2表示4-硝基而R3和R4各自表示氢。8.根据权利要求1-7中任一权项的化合物,其中Z表示CH2CH2CH2。9.根据权利要求1的化合物,它是N-[3-[[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺;或其盐,或其溶剂化物。10.一种制备如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员:GMMG纳德勒MJR马丁
申请(专利权)人:史密斯克莱恩比彻姆药物实验室
类型:发明
国别省市:FR[法国]

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