治疗血糖代谢障碍和葡萄糖漂移的方法技术

本申请涉及用于在正常的受试者中或患有胰岛素相关失调或血糖代谢障碍的受试者中降低葡萄糖漂移的药物组合物。所述药物组合物含有一个或多个含活性试剂的层，各层含有干燥的混合的混合物，所述干燥的混合的混合物包含治疗有效量的极性可离子化的胰岛素敏化口服降血糖试剂或其药学上可接受的盐，以及由单体形式的两亲性离子化合物组成的单体形式的两亲性化合物。每种干燥的混合的混合物含有足量的两亲性离子化合物，从而在与水性液体接触时，所述两亲性离子化合物形成含所述极性可离子化的胰岛素敏化口服降血糖试剂的反胶束。本发明专利技术还涉及包含治疗有效量的胰岛素敏化口服降血糖试剂的改进释放的药物组合物的用途，用于在正常的患者或患有胰岛素相关失调的患者中敏化餐前（基础）胰岛素水平和／或降低餐后葡萄糖漂移。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及治疗方法和含有胰岛素敏化口服降血糖试剂的组合物，用于在患有胰 岛素相关失调或倾向于胰岛素相关失调的哺乳动物例如人类中降低餐后的葡萄糖漂移和 实现优良的血糖控制。具体而言，本申请公开了通过利用胰岛素敏化口服降血糖试剂的新 的口服组合物改善内源胰岛素作用的效果与效率，在非糖尿病个体、患有前糖尿病、葡萄糖 耐量受损、空腹葡萄糖受损的个体和患有糖尿病的个体中有效降低餐后葡萄糖漂移的方 法。
技术介绍
存在两种对正常的葡萄糖稳态关键的活性状态吸收性或进餐后状态和基础性或 吸收后的状态。在摄食碳水化物膳食之后，身体的基本要求是维持正常血浆葡萄糖水平。在 很大程度上，这种葡萄糖维持伴随着胰岛素的分泌，其在两个主要的阶段发生；急性的早期 阶段和继发的晚期阶段。在细胞水平上，胰岛素活化葡萄糖的转运和清除途径，引起作为糖 原的贮存。胰岛素分泌和血糖过多抑制肝脏的葡萄糖生产(HGP)，这主要是通过降低肝脏的 糖原分解。肝脏生产葡萄糖的另一种途径，糖原异生作用，也被生理学浓度的葡萄糖抑制， 但不被胰岛素抑制。在正常的个体中这种稳态机制的净效果是通过血浆胰岛素和葡萄糖浓度的适度 提高，实现HGP中大于95%的降低。胰岛素促使大约25%的葡萄糖负荷细胞被摄取入胰岛 素依赖性组织——主要是肌肉中。其余75%的葡萄糖负荷被胰岛素依赖性组织(例如，脑、 内脏器官(肝脏和肠)、红血球和肾脏)按照与优势血浆葡萄糖水平成比例的速率接受。脂 肪组织能够清除低于5%的葡萄糖负荷。血浆葡萄糖水平由肝脏通过糖原分解和糖原异生 作用维持在稳态。因而，HGP的速率与组织的葡萄糖摄取匹配，主要是通过胰岛素的作用。糖尿病，当前在世界范围内影响至少2亿4千6百万人，预计到2025年影响3亿8 千万人，是全球疾病死亡的第四个主要原因，是一组由胰岛素生产、胰岛素作用或两者中的 缺陷所引起的高血糖水平为特征的疾病。疾病的一种形式是胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)或1型糖尿病，占全世界糖尿病群 体的约10%。IDDM是郎格罕氏(Langerhans)的胰岛中胰岛素分泌β细胞的自体免疫性 破坏的结果，与胰岛素生产不充足相关，引起代谢变化，例如，高血糖、糖尿和肝糖原水平降 低。糖尿病的最常见形式是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)或2型糖尿病，其占受影响个 体的其余90%。2型糖尿病是以两种病原性缺陷——胰岛素分泌受损和胰岛素抗性受损为 特征的异质失调。胰岛素分泌受损起初引起餐后的高血糖，随着β-细胞功能的进一步降 低，继而是空腹高血糖。胰岛素抗性进一步促进和加重空腹和餐后的高血糖。在近来的研究(Arch Inter Med. 2003 ；163 1306-1316)中可以很好地确定升高 的葡萄糖浓度是非糖尿病和糖尿病个体中造成心血管疾病的独立的和临床上显著的风险 因素。在健康个体中，基础血糖水平由于内在的反馈环路是一天一天地相对恒定的。血浆葡萄糖浓度增高的任何倾向通过提高胰岛素分泌和抑制高血糖素分泌来抗衡的，这调节 了肝脏的葡萄糖生产(糖原异生作用和从糖原贮备的释放)和组织葡萄糖摄取来保持血浆 葡萄糖浓度的恒定。如果个体受压力、体重增加或因为任何其他原因成为胰岛素抗性；血糖水平将提 高，导致胰岛素分泌增加来补偿胰岛素抗性。因此，葡萄糖和胰岛素水平被调整来最小化这 些浓度的改变，同时维持相对正常的葡萄糖的生产和利用。以正常水平和明显的糖尿病水平之间血糖过多为特征的葡萄糖耐量受损(IGT)， 是发生NIDDM的主要风险因素，并与大血管病变的风险增加相关。超过50%的潜在NIDDM 病例是未诊断的，且IGT在这个群体中更为流行(国家糖尿病数据小组和WHO指标)。响应于进餐的胰岛素分泌是多阶段的；响应于碳水化合物膳食的主要的双阶段模 式被分为第一阶段胰岛素响应或急性胰岛素响应以及第二阶段胰岛素分泌，第一阶段胰岛 素响应或急性胰岛素响应被定义为在胰腺β-细胞暴露于葡萄糖(或其他促分泌素)的快 速提高之后，在最初5-10分钟内的胰岛素释放的起始爆发，以及在第二阶段胰岛素分泌更 逐渐地提高，其与刺激的程度和持续时间直接相关。已经确定的胰岛素释放的其他方式包 括1)特征在于在吸收后的状态中释放的基础胰岛素分泌；2)由食物的视觉、气味和味道 (在肠道吸收任何营养物之前)所激发的、由胰腺的神经支配所介导的胰岛素分泌的头期； 以及最后的，仅在体外被描述的胰岛素分泌的第三阶段。在这些阶段期间，如许多其他激素 一样，胰岛素以脉动方式分泌，产生外周血中的波动浓度。当胰腺的β-细胞产生对进餐样葡萄糖暴露的早期应答时，在健康个体中会实现 葡萄糖的充分控制，所述早期应答快速地提高门脉循环和外周两者中的血清胰岛素。相反， 在2型糖尿病中，第一阶段胰岛素应答受损的缺陷性β -细胞产生对进餐样葡萄糖暴露的 滞后响应，因而导致餐后高血糖。现在已知的是餐后的高血糖是2型糖尿病的病因学中显著的和早期的缺陷。在 大量的研究中还已知和确定的是进餐后葡萄糖漂移或餐后的高血糖与2型糖尿病中提高 的心血管死亡率相关(Diabetologia 39 1577-1583 ;the DIS group 1996 Risk factors for myocardial infarction and death in newly detected NIDDM :the Diabetes Intervention Study,11-year follow-up ；Lancet354 :617-621DEC0DE Study Group, European Diabetes Epidemiology Group 1999 Glucose tolerance and mortality comparison of WHO andAmerican Diabetes Association diagnostic criteria., Diabetes study. Diabetes Care 22 :920_A 1999 Impaired glucose tolerance is a riskfactor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose :the Fungata 924)。此外，餐后的高血糖还不但被鉴定为是表面上健康个体中心血管疾病的 风险因素，还与中年非糖尿病男性中的内皮功能障碍、死亡直接有关(Circulation 2002 106:1211-1218 Ceriello A etai. Diabet Med. 2004,21(2VnI-S. Ccriello A et al, and Diabetes Care 1998, 21 (3) :360_7. Balkan等人)，以及作为非糖尿病个体中提高的颈动脉 内膜-中间层增厚的独立的风险因素(Arch Intern Med. (2004) 164 :2147_2155. Levitan EB. etal,Atherosclerosis. (1999) 144(1) :229_35，Hanefeld M et al·)。还很好地确立了 餐后葡萄糖漂移，即对外源葡萄糖摄取本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于在正常的受试者中或在患有胰岛素相关失调或血糖代谢障碍的受试者中降低餐后葡萄糖漂移的快速吸收改进释放的药物组合物，所述药物组合物包含一个或多个含活性试剂的层，所述一个或多个含活性试剂的层的各层包含干燥的混合的混合物，所述干燥的混合的混合物包含：ｉ）治疗有效量的极性可离子化的胰岛素敏化口服降血糖试剂或其药学上可接受的盐，和ｉｉ）单体形式的两亲性化合物，其由具有与所述极性可离子化的胰岛素敏化口服降血糖试剂的净电荷相反的净电荷的、单体形式的两亲性离子化合物组成，其中各干燥的混合的混合物包含足量的两亲性离子化合物，从而在与水性液体接触时，所述两亲性离子化合物形成包含所述极性可离子化的胰岛素敏化口服降血糖试剂的反胶束。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】CA 2008-8-29 2,638,240一种用于在正常的受试者中或在患有胰岛素相关失调或血糖代谢障碍的受试者中降低餐后葡萄糖漂移的快速吸收改进释放的药物组合物，所述药物组合物包含一个或多个含活性试剂的层，所述一个或多个含活性试剂的层的各层包含干燥的混合的混合物，所述干燥的混合的混合物包含i)治疗有效量的极性可离子化的胰岛素敏化口服降血糖试剂或其药学上可接受的盐，和ii)单体形式的两亲性化合物，其由具有与所述极性可离子化的胰岛素敏化口服降血糖试剂的净电荷相反的净电荷的、单体形式的两亲性离子化合物组成，其中各干燥的混合的混合物包含足量的两亲性离子化合物，从而在与水性液体接触时，所述两亲性离子化合物形成包含所述极性可离子化的胰岛素敏化口服降血糖试剂的反胶束。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述一个或多个含活性试剂的层的一个或 多个层还包含有效量的一种或多种控释剂，所述控释剂用于控制所述胰岛素敏化口服降血 糖试剂从所述药物组合物的释放。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述一个或多个含活性试剂的层的一个或 多个层被包含有效量的一种或多种控释剂和药学上可接受的稀释剂或载体的组合物包被 或层叠，所述控释剂用于控制所述胰岛素敏化口服降血糖试剂从所述药物组合物的释放。4.根据权利要求2或3所述的药物组合物，其中所述控释剂包含在水介质中不溶胀的 化合物。5.根据权利要求4的药物组合物，其中所述不溶胀的化合物选自十六醇、乙基纤维素、 聚乙烯醇、卡波姆及其混合物。6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其中所述一个或多个含活性试剂的 层的一个或多个层包含一种或多种PH依赖性屏障聚合物或肠溶聚合物。7.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其中所述一个或多个含活性试剂的 层的一个或多个层被一种或多种PH依赖性屏障聚合物或肠溶聚合物包被或层叠。8.根据权利要求6或7所述的药物组合物，其中所述一种或多种pH依赖性屏障聚合 物选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、甲基丙烯 酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1 1)和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1 2)。9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，其中所述一个或多个含活性试剂的 层的一个或多个层还包含、或被层叠或包被有一种或多种粘附剂组合物，所述粘附剂组合 物包含有效量的一种或多种粘膜粘附剂，用于延长所述药物组合物在受试者的中部或下部 胃肠道中的停留时间。10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述一种或多种粘膜粘附剂包含一种或 多种用于结合胃肠粘膜的粘膜粘附剂聚合物。11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述一种或多种粘膜粘附剂聚合物选自 亲水性聚合物、阴离子聚合物和阳离子聚合物。12.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述一种或多种粘膜粘附剂聚合物选自聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚甲基丙烯酸甲酯(Eudragit NE30D)、聚(氧化乙烯)聚合物、2甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚羧乙烯、聚丙烯酸酯、聚 (甲乙烯醚/顺丁烯二酸酐)的混合的钠盐和钙盐、聚(甲乙烯醚/顺丁烯二酸酐共聚物) 的混合的钠盐和钙盐、壳聚糖、壳聚糖的衍生物及其混合物。13.根据权利要求9-12中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种粘附剂组合 物的一种或多种包含一种或多种PH依赖性屏障聚合物或肠溶聚合物。14.根据权利要求9-12中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种粘附剂组合 物的一种或多种被一种或多种PH依赖性屏障聚合物或肠溶聚合物包被或层叠。15.根据权利要求13或14所述的药物组合物，其中所述一种或多种pH依赖性屏障聚 合物选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、甲基丙 烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1 1)和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1 2)。16.根据权利要求1-15中任一项所述的药物组合物，其中由所述单体形式的两亲性离 子化合物组成的所述单体形式的两亲性化合物是由仅一种单体形式的两亲性离子化合物 组成的仅一种单体形式的两亲性化合物。17.根据权利要求1-16中任一项所述的药物组合物，其中在所述一个或多个含活性试 剂的层的一个或多个层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂在PH 7. 4下具有 小于约10的辛醇-水分配系数(辛醇和水之间的离解常数)。18.根据权利要求1-16中任一项所述的药物组合物，其中在所述一个或多个含活性试 剂的层的一个或多个层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂在PH 7. 4下具有 大于约10的辛醇-水分配系数(辛醇和水之间的离解常数)。19.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其中所述一个或多个含活性试剂 的层是两个或更多个含活性试剂的层，其中在所述两个或更多个含活性试剂的层的一个或 多个层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂在PH 7. 4下具有小于约10的辛 醇-水分配系数(辛醇和水之间的离解常数)，以及其中在两个或更多个含活性试剂的层的 一个或多个其他层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂在PH 7. 4下具有大于 约10的辛醇-水分配系数(辛醇和水之间的离解常数)。20.根据权利要求1-16中任一项所述的药物组合物，其中在所述一个或多个含活性试 剂的层的一个或多个层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂属于生物药剂学 分类系统的I类。21.根据权利要求1-16中任一项所述的药物组合物，其中在所述一个或多个含活性试 剂的层的一个或多个层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂属于生物药剂学 分类系统的II类。22.根据权利要求1-16中任一项所述的药物组合物，其中在所述一个或多个含活性试 剂的层的一个或多个层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂属于生物药剂学 分类系统的III类。23.根据权利要求1-16中任一项所述的药物组合物，其中在所述一个或多个含活性试 剂的层的一个或多个层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂属于生物药剂学 分类系统的IV类。24.根据权利要求1-16中任一项所述的药物组合物，其中所述一个或多个含活性试剂 的层是两个或更多个含活性试剂的层，其中在所述两个或更多个含活性试剂的层的一个或多个层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂属于生物药剂学分类系统的I类， 和其中在所述两个或更多个含活性试剂的层的一个或多个其他层中的所述极性可离子化 的胰岛素敏化降血糖试剂属于生物药剂学分类系统的II、III或IV类。25.根据权利要求1-16中任一项所述的药物组合物，其中所述一个或多个含活性试 剂的层是两个或更多个含活性试剂的层，其中在所述两个或更多个含活性试剂的层的一个 或多个层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂属于生物药剂学分类系统的II 类，和其中在所述两个或更多个含活性试剂的层的一个或多个其他层中的所述极性可离子 化的胰岛素敏化降血糖试剂属于生物药剂学分类系统的I、III或IV类。26.根据权利要求1-16中任一项所述的药物组合物，其中所述一个或多个含活性试 剂的层是两个或更多个含活性试剂的层，其中在所述两个或更多个含活性试剂的层的一个 或多个层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂属于生物药剂学分类系统的III 类，和其中在所述两个或更多个含活性试剂的层的一个或多个其他层中的所述极性可离子 化的胰岛素敏化降血糖试剂属于生物药剂学分类系统的I、II或IV类。27.根据权利要求1-16中任一项所述的药物组合物，其中所述一个或多个含活性试 剂的层是两个或更多个含活性试剂的层，其中在所述两个或更多个含活性试剂的层的一个 或多个层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂属于生物药剂学分类系统的IV 类，和其中在所述两个或更多个含活性试剂的层的一个或多个其他层中的所述极性可离子 化的胰岛素敏化降血糖试剂属于生物药剂学分类系统的I、II或III类。28.根据权利要求1-16中任一项所述的药物组合物，其中所述一个或多个含活性试剂 的层是两个或更多个含活性试剂的层，其中在所述两个或更多个含活性试剂的层的一个或 多个层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂，与所述两个或更多个含活性试剂 的层的一个或多个其他层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂是相同的或不 同的。29.根据权利要求1-28中任一项所述的药物组合物，其中所述两亲性离子化合物以约 0. 5重量％到约500重量％的量存在于所述一个或多个含活性试剂的层的一个或多个层中。30.根据权利要求1-29中任一项所述的药物组合物，其中在所述一个或多个含活性试 剂的层的一个或多个层中的所述两亲性离子化合物是阴离子表面活性剂，和所述一个或多 个含活性试剂的层的一个或多个层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂是带 正电的。31.根据权利要求1-29中任一项所述的药物组合物，其中在所述一个或多个含活性试 剂的层的各层中的所述两亲性离子化合物是阴离子表面活性剂，和所述一个或多个含活性 试剂的层的各层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂是带正电的。32.根据权利要求1-29中任一项所述的药物组合物，其中在所述一个或多个含活性试 剂的层的一个或多个层中的所述两亲性离子化合物是阳离子表面活性剂，和所述一个或多 个含活性试剂的层的一个或多个层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂是带 负电的。33.根据权利要求1-29中任一项所述的药物组合物，其中在所述一个或多个含活性试 剂的层的各层中的所述两亲性离子化合物是阳离子表面活性剂，和所述一个或多个含活性试剂的层的各层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂是带负电的。34.根据权利要求1-29中任一项所述的药物组合物，其中所述一个或多个含活性试剂 的层是两个或更多个含活性试剂的层，其中在所述两个或更多个含活性试剂的层的一个或 多个层中的所述两亲性离子化合物是阴离子表面活性剂，和在所述两个或更多个含活性试 剂的层的一个或多个层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂是带正电的，以及 其中在所述两个或更多个含活性试剂的层的一个或多个其他层中的所述两亲性离子化合 物是阳离子表面活性剂，和在所述两个或更多个含活性试剂的层的一个或多个其他层中的 所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂是带负电的。35.权利要求30、31或34所述的药物组合物，其中所述阴离子表面活性剂选自十二烷 基硫酸钠或钾、十八烷基硫酸钠、双(2-乙己基)磺基丁二酸钠(AOT)和其组合。36.权利要求32、33或34所述的药物组合物，其中所述阳离子表面活性剂选自双十二 烷基二甲基溴化铵(DDAB)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、溴化十六烷基吡啶鐺(CPB)、 十二烷基三甲基氯化铵(DOTAC)、全氟壬酸钠(SPFN)、十六烷基三甲基溴化铵(HDTMA)和其 组合。37.根据权利要求1到36中任一项所述的药物组合物，其中所述一个或多个含活性试 剂的层的一个或多个层的干燥的混合的混合物还包含药学上可接受的赋形剂，所述药学上 可接受的赋形剂选自增粘剂、稀释剂、防粘剂、助流剂、粘合剂、增溶剂、通道试剂、缓冲剂、 调味剂、吸附剂、甜味剂、着色剂、润滑剂及其组合。38.权利要求1到37中任一项所述的组合物，其中所述组合物为通过压缩或制粒方法 制得的基质固体压紧物的形式，或为通过湿或干挤压法制得的基质挤压球体的形式。39.根据权利要求1-38中任一项所述的药物组合物，其中所述药...

【专利技术属性】
技术研发人员：亚历山大麦格雷戈，
申请(专利权)人：亚历山大麦格雷戈，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]