二环稠合吡啶制造技术

通过使所述相应的醛与维梯希或格利雅试剂反应，以便导入合适的侧链来制备二环稠合吡啶类化合物。该二环稠合吡啶适合作为药物中的活性化合物，尤其作为治疗动脉硬化药物中的活性化合物。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
二环稠合吡啶本专利技术涉及二环稠合吡啶、其制备方法及其作为药物的用途。美国专利US5169857A2公开用于治疗动脉硬化、脂蛋白血症和高脂蛋白血症的7-(多取代吡啶基)-6-庚烯酸酯。另外，在欧洲专利EP325130A2中公开了7-(4-芳基-3-吡啶基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸酯的制备过程。此外，在J.Chem.Soc.1949年，第2134页和2137页中，公开了化合物3-苯甲酰基-2-甲基-4-苯基-茚并[1，2-b]吡啶-5-酮。本专利技术涉及通式(I)二环稠合吡啶及其盐和氮氧化物，但化合物3-苯甲酰基-2-甲基-4-苯基-茚并[1，2-b]吡啶-5-酮除外。A代表6-10个碳原子的芳基，该芳基可选地由下列取代基以相同或不同方式取代至多5次：卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基或各含至多7个碳原子的直链或支链烷基、酰基、羟基烷基或烷氧基，或式-NR3R4基，其中，R3和R4是相同或不同的，代表氢、苯基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基；D代表下式基团：R5-T-或-->其中，R5和R6相互独立地代表具有3-8个碳原子的环烷基或6-10个碳原子的芳基或5-7元芳族的、含至多3个包括S、N和/或O的杂原相同或不同的方式取代至多5次：三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、羟基、羧基，各含至多6个碳原子的直链或支链烷基、酰基、烷氧基或烷氧基羰基，或其本身可被卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基、苯氧基或苯硫基，或代表被式-NR9R10基取代的环，其中，R9和R10是相同或不同的，与上述R3和R4的定义相同。T代表各含至多10个碳原子的直链或支链亚烷基或亚链烯基，每个基团可选地被羟基取代至多2次。R7代表氢或卤素，和R8代表氢、卤素、叠氮基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、含至多5个碳原子的直链或支链烷氧基或式-NR11R12基团，其中，R11和R12是相同或不同，与前述R3和R4的定义相同，或者R7和R8与C原子一起形成羰基；E代表3-8个碳原子的环烷基或代表可选地被3-8个碳原子的环烷基取代或被羟基取代的含至多8个碳原子的直链或支链烷基；-->其中，a代表数字1，2或3，和R13代表氢、各含至多6个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧基羰基或式-SiR14R15R16基团，其中，R14、R15和R16相同或不同，代表至多6个碳原子的直链或支链烷基，或代表苯基，其中，两个环体系可选地被下列取代基以相同或不同方式取代至多3次：卤素、羧基或各含至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧基羰基。根据本专利技术的二环取代吡啶也可以以其盐的形式存在。一般来说，可提及的是有机或无机碱式酸的盐。在本专利技术范围内，优选生理上可接受的盐。根据本专利技术化合物的生理可接受的盐可以是根据本专利技术的物质与无机酸、羧酸或磺酸所成的盐。特别优选的盐是例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸所成的盐。生理上可接受的盐也可以是根据本专利技术的含游离羧基化合物的金属盐或铵盐。特别优选的盐是例如钠、钾、镁或钙盐，也包括铵盐，该铵盐来自氨或有机胺例如：如乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二环己基胺、二甲基乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、1，2-乙二胺或2-苯基乙胺。根据本专利技术的化合物可以以立体异构形式存在，它们表现为像和镜像(对映体)关系或不表现为像和镜像(非对映体)关系。本专利技术既涉及对映体或非对映体也涉及它们相应的混合物。可采用已知方法将该对映体和非对映体混合物分离成为立体异构均一的成分。在本专利技术范围内，杂环可以是苯并稠合杂环，代表饱和或不饱和5-7元杂环，优选5-6元杂环，它可以含直到3个包括S、N和/或O-->的杂原子。可提及实例包括：吲哚基、异喹啉基、喹啉基。苯并[b]苯硫基。苯并[b]呋喃基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吗啉基或哌啶基。优选喹啉基、呋喃基、吡啶基和噻吩基。优选的本专利技术通式(I)化合物是具下列结构特征的那样一些化合物及其盐和氮氧化物，但化合物3-苯甲酰基-2-甲基-4-苯基茚[1，2-b]吡啶-5-酮除外：其中，A代表萘基或苯基，其中每一个可选地由下列取代基以相同或不同方式取代至多3次：氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基或各含至多6个碳原子直链或支链烷基或烷氧基；D代表下式基团：R5-T-或其中，R5和R6相互独立地代表环丙基、环戊基或环己基或代表萘基、苯基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、苯并噻唑基或四氢化萘基，其中每一个可选地由下列取代基以相同或不同的方式取代至多3次：三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、羟基、羧基，各含至多5个碳原子的直链或支链烷基、酰基、烷氧基或烷氧基羰基，或其本身可以被氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基、苯氧基或苯硫基，T代表各含至多6个碳原子的直链或支链亚烷基或亚链烯基，其中每一个可选地被羟基取代至多2次，R7代表氢、氟、氯或溴，和R8代表氢、氟、氯、溴、叠氮、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、含至多4个碳原子的直链或支链烷氧基，或者R7和R8与C原子一起形成羰基；-->E代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基或代表可选地被环丙基、环丁基、环己基或环庚基取代或被羟基取代的含至多6个碳原子的直链或支链烷基；R1和R2一起形成含至多6个碳原子的直链或支链亚烷基，苯环与该亚烷基稠合，该亚烷基必须被羰基或下式基团取代：或-OR13，其中，a代表数字1，2或3，和R13代表氢、各含至多5个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧基羰基或式-SiR14R15R16基团，其中，R14、R15和R16相同或不同，代表至多5个碳原子的直链或支链烷基，或代表苯基，其中，两个环体系可选地被下列取代基以相同或不同方式取代至多3次：氟、氯、溴或各含至多5个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧基羰基。特别优选的式(I)化合物是具下列结构特征的化合物及其盐和N-氧化物，但3-苯甲酰基-2-甲基-4-苯基-茚并[1，2-b]吡啶-5-酮除外。其中，A代表可选地被氟、氯、甲基、甲氧基、硝基或三氟甲基取代的苯基，D代表下式基团：R5-T-或-->其中，R5和R6相互独立地代表环丙基、苯基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、苯并噻唑基或四氢化萘基，其中每一个可选地被下列取代基以相同或不同的方式取代至多2次：三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、羟基、羧基，各含至多4个碳原子的直链或支链烷基、酰基、烷氧基或烷氧基羰基，或其本身可以被：氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基、苯氧基或苯硫基，T代表各含至多4个碳原子的直链或支链亚烷基或亚链烯基，其中每一个可选地被羟基取代至多2次，R7代表氢或氟，和R8代表氢、氟、氯、溴、叠氮基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基或甲氧基，或R7和R8与C原子一起形成羰基；E代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基或代表可选地被环戊基或环己基取代的含至多5个碳原子的直链或支链烷基；R1和R2一起形成含至多5个碳原子的直链或支链亚烷基，苯环与该亚烷基稠合，该亚烷基必须被羰基或下式基团取代：或-OR13，其中，a代表数字1，2或3，和R13代表氢、各含至多4个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧基羰基或式-SiR本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）二环稠合吡啶及其盐和氮氧化物，＊＊＊ （Ⅰ）其中，Ａ代表６－１０个碳原子的芳基，该芳基可选地由下列取代基以相同或不同方式取代至多５次：卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基或各含至多７个碳原子的直链或支链烷基、酰基、羟 基烷基或烷氧基，或式－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］基，其中，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］是相同或不同的，代表氢、苯基或具有至多６个碳原子的直链或支链烷基；Ｄ代表下式基团：＊＊＊，其中，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］相互独立地代表具有３－ ８个碳原子的环烷基或６－１０个碳原子的芳基或５－７元芳族的、含至多３个包括Ｓ、Ｎ和／或Ｏ的杂原子的可选地苯并稠合杂环基，其中每个取代基可选地由下列取代基以相同或不同的方式取代至多５次：三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、羟基、羧基，各含至多６个碳原子的直链或支链烷基、酰基、烷氧基或烷氧基羰基，或其本身可被卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基、苯氧基或苯硫基，或代表被式－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］基取代的环，其中，Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］是相同或不同的，与上述Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４ ］的定义相同。Ｔ代表各含至多１０个碳原子的直链或支链亚烷基或亚链烯基，每个基团可选地被羟基取代至多２次。Ｒ↑［７］代表氢或卤素，和Ｒ↑［８］代表氢、卤素、叠氮基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、含至多５个碳原子的直链或支链烷氧基或式 －ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］基团，其中，Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］是相同或不同，与前述Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］的定义相同，或者Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］与Ｃ原子一起形成羰基；Ｅ代表３－８个碳原子的环烷基或代表可选地被３－８个碳原子 的环烷基取代或被羟基取代的含至多８个碳原子的直链或支链烷基；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起形成含至多８个碳原子的直链或支链亚烷基，苯环与该亚烷基稠合，该亚烷基必须被羰基或下式基团取代：＊＊＊或－ＯＲ↑［１３］，其中，ａ代表数字１ ，２或３，和Ｒ↑［１３］代表氢、各含至多６个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧基羰基或式－ＳｉＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］Ｒ↑［１６］基团，其中，Ｒ↑［１４］、Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］相同或不同，代表至多６个碳原子的直链或支链烷基，或 代表苯基，其中，两个环体系可选地被下列取代基以相同或不同方式取代至多３次：卤素、羧基或各含至多６个碳原子的直链或支链烷基、烷氧...

【技术特征摘要】
DE 1996-7-8 19627430.31.通式(I)二环稠合吡啶及其盐和氮氧化物，其中，A代表6-10个碳原子的芳基，该芳基可选地由下列取代基以相同或不同方式取代至多5次：卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基或各含至多7个碳原子的直链或支链烷基、酰基、羟基烷基或烷氧基，或式-NR3R4基，其中，R3和R4是相同或不同的，代表氢、苯基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基；D代表下式基团：R5-T-或其中，R5和R6相互独立地代表具有3-8个碳原子的环烷基或6-10个碳原子的芳基或5-7元芳族的、含至多3个包括S、N和/或O的杂原子的可选地苯并稠合杂环基，其中每个取代基可选地由下列取代基以相同或不同的方式取代至多5次：三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、羟基、羧基，各含至多6个碳原子的直链或支链烷基、酰基、烷氧基或烷氧基羰基，或其本身可被卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基、苯氧基或苯硫基，或代表被式-NR9R10基取代的环，其中，R9和R10是相同或不同的，与上述R3和R4的定义相同。T代表各含至多10个碳原子的直链或支链亚烷基或亚链烯基，每个基团可选地被羟基取代至多2次。R7代表氢或卤素，和R8代表氢、卤素、叠氮基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、含至多5个碳原子的直链或支链烷氧基或式-NR11R12基团，其中，R11和R12是相同或不同，与前述R3和R4的定义相同，或者R7和R8与C原子一起形成羰基；E代表3-8个碳原子的环烷基或代表可选地被3-8个碳原子的环烷基取代或被羟基取代的含至多8个碳原子的直链或支链烷基；R1和R2一起形成含至多8个碳原子的直链或支链亚烷基，苯环与该亚烷基稠合，该亚烷基必须被羰基或下式基团取代：或-OR13，其中，a代表数字1，2或3，和R13代表氢、各含至多6个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧基羰基或式-SiR14R15R16基团，其中，R14、R15和R16相同或不同，代表至多6个碳原子的直链或支链烷基，或代表苯基，其中，两个环体系可选地被下列取代基以相同或不同方式取代至多3次：卤素、羧基或各含至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧基羰基。2.按照权利要求1通式的二环稠合吡啶及其盐和氮氧化物，其中，A代表萘基或苯基，其中每一个可选地由下列取代基以相同或不同方式取代至多3次：氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基或各含至多6个碳原子直链或支链烷基或烷氧基；D代表下式基团：R5-T-或其中，R5和R6相互独立地代表环丙基、环戊基或环己基或代表萘基、苯基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、苯并噻唑基或四氢化萘基，其中每一个可选地由下列取代基以相同或不同的方式取代至多3次：三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、羟基、羧基，各含至多5个碳原子的直链或支链烷基、酰基、烷氧基或烷氧基羰基，或其本身可以被：氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基、苯氧基或苯硫基，T代表各含至多6个碳原子的直链或支链亚烷基或亚链烯基，其中每一个可选地被羟基取代至多2次，R7代表氢、氟、氯或溴...

【专利技术属性】
技术研发人员：A布兰迪斯，M洛格斯，G舒密特，R安格布尔，C施梅克，KD布伦姆，H比肖夫，D舒密特，J舒马赫尔，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]