制备动物用驱寄生虫药组合物的方法技术

本发明专利技术提供了用于动物的驱寄生虫药组合物，它含有作为活性组分的单独的ｐｙｒａｃｌｏｆｏｓ（或与ｐｙｒａｃｌｏｆｏｓ有关的化合物）或ｐｙｒａｃｌｏｆｏｓ与苯并咪唑组合。该组合物能有效地预防、治疗、控制和／或除去内部和外部寄生虫，特别是，它能在对动物非致毒的剂量范围内有效地杀灭抗苯并咪唑蠕虫。本文还包括有关这类用途的方法。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
制备动物用驱寄生虫药组合物的方法本申请是申请号为90110426.4、申请日为1990年12月19日、专利技术名称为“动物用驱寄生虫药组合物”的专利技术专利申请的分案申请。总的来说，本专利技术涉及的是驱寄生虫药组合物和用其治疗被体内和体外寄生虫感染的动物的用途，所述寄生虫例如蠕虫、线虫、蜱和其它种类寄生虫。更具体地说，本专利技术涉及的是含有丙硫咪唑和有机磷酸酯，即匹拉克罗福(pyraclofos)的组合物，以及用其治疗由抗苯并咪唑寄生虫引起的感染的用途。对主人和养畜者来说，动物的寄生虫感染，特别是家畜例如牛、马、羊和猪、家禽或宠物的寄生虫感染，长期以来一直是一个问题。人们发现大部分动物寄生虫属于原生生物、蠕虫(蛔虫和扁虫)和节肢动物。蠕虫病是由被称为蠕虫的寄生虫引起的宿主动物的感染。蠕虫病是家畜如猪、羊、马、牛、山羊、狗和猫以及家禽的一种严重的流行病。在蠕虫中，被称为线虫或蛔虫的寄生虫类在各类动物中能引起普遍而且是严重的感染。最常发现的影响到上述动物的寄生虫种类有血矛线虫属、毛园线虫属、胃线虫属、细颈线虫属、古柏线虫属、蛔虫属、仰口线虫属、结节线虫属、夏柏特线虫属、鞭虫属、园线虫属、毛线线虫属、网尾线虫属、毛细线虫属、异刺线虫属、弓蛔虫属、鸡蛔虫属、蛲虫属、钩口线虫属、钩虫属、弓蛔线虫属和副蛔虫属。某些线虫，例如古柏线虫属和结节线虫属主要侵害肠道，而其它的例如血矛线虫属和胃线虫属则大量地存在于胃中。在肺中发现有网尾线虫属和其它寄生虫。还有其它的寄生虫会寄居在肌体的其它组织和器官中，例如心脏、血管、和皮下级织及淋巴组织。寄生虫感染，被称为蠕虫病，会引起贫血、营养不良，体重下降以及对肠壁和其它组织和-->器官的严重损害。并且如果不经治疗，可能导致宿主动物死亡。由各种节肢动物如蜱和螨、蚤、虱、蝇、蚊子引起的其它寄生虫感染，是造成动物不够健康的原因，例如发痒、不清洁和不舒适。而且它们还是蠕虫之类体内寄生虫的传播载体，这些蠕虫举例有吸虫、绦虫和线虫，它们能引起动物致命的疾病。目前已有治疗体内寄生虫的种种驱肠虫剂组合物，也有治疗体外寄生虫的其它组合物。在这些组合物中含有被称为苯并咪唑和苯并咪唑氨基甲酸酯的各种化合物。例如，见U.S.专利号3,956,499；3,574,845和3,915,986。这些化合物有丙硫咪唑[甲基5-(正-丙基硫代)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸酯]、苯硫哒唑[甲基5-(苯硫代)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸酯]、氧苯哒唑[甲基5-(正丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸酯]、磺唑氨酯[甲基5-(苯亚磺酰)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸酯]、丁苯咪酯、噻苯咪唑酯、甲苯咪唑、氟苯哒唑、里高噻苯达唑(ricobendazole)、鲁撒噻苯哒唑(luxabendazole)及其它。这些苯并咪唑是可商购得到的。例如，丙硫咪唑目前在市场上以商标名“valbazen”[Smithkline Beecham动物健康实验室]出售，其用作牛的除蠕虫剂。然而，各种蠕虫对这些苯并咪唑中的一些已产生了抗药性。特别是单独的丙硫咪唑对于越来越多的抗苯并咪唑线虫来说，已成为无效的控制剂。因而，一些苯并咪唑已经与有机磷酸酯化合物组合在一起用于相似的用途。例如，美国专利4,436,737提供了一种含有苯并咪唑和有机磷酸酯，即profenofos的驱虫药组合物。profenofos的分子式为C11H15ClBrO3PS。组合的产物(丙硫咪唑和profenofos)用来杀灭有苯并咪唑抗性的蠕虫，例如捻转血矛线虫和蛇形毛园线虫。南非专利6602811提供了一种含有有机磷酸酯和氧苯哒唑或噻苯咪唑的驱虫药组合物。日本专利59033204公开了一种含有有机磷酸酯和噻苯咪唑的杀真菌剂。欧洲专利181525公开了由四咪唑与一些有机磷酸酯包括毒死蜱-->组合成的驱虫药。美国专利3,992,533提到以硫代磷酸苯酯做为杀灭植物致病害虫的广谱杀虫剂。英国专利申请2,094,625提到一种驱虫药组合物，它含有烷基S取代的苯并咪唑基氨基甲酸酯和O-乙基-O-(4-溴代-2-氯苯基)-3-丙基硫代磷酸酯。美国专利3,244,586提到了有机磷酸酯毒死蜱，分子式为C9H11Cl3NO3PS的化合物。美国专利4,531,005提到了可用做植物杀虫剂的一些有机磷酸酯化合物，包括pyraclofos。美国专利4,531,005提到了4-吡唑基磷酸酯，它可用做生产4-吡唑基硫代磷酸酯的中间体。后者以农用杀虫剂和杀螨剂闻名。本领域还仍然需要有效的驱寄生虫药组合物，用于治疗或防止寄生虫感染，特别是用于杀灭对现有技术中的组合物具有天然抗药性或逐渐产生抗药性的那些寄生虫。一方面，本专利技术提供了一种驱寄生虫组合物，用于防止、治疗控制和/或从动和身上除去体内或体外寄生虫，可以给动物施予有效剂量的该组合物，而不会引起动物有害的毒性效应。在一种实施方案中，本专利技术的组合物包括活性组分pyraclofos。在另一实施方案中，组合物包括pyraclofos与一种苯并咪唑组合而成的活性组分。还有一实施方案中，组合物中的苯并咪唑是丙硫咪唑。另一方面，本专利技术提供了能使本专利技术的驱寄生虫药组合物体内给药，从而治疗内寄生虫感染的配方。本专利技术的其它方面包括有本专利技术的驱寄生虫药配方的适宜的剂量单位。本专利技术的再一方面是防止、治疗或控制由蠕虫引起的动物内寄生虫感染的方法，所述的蠕虫例如扁虫和蛔虫。该方法包括给动物服用如上所述的驱寄生虫药组合物或配方。-->本专利技术进一步提供了一种防止、治疗或控制由昆虫和蜘蛛引起的动物体外寄生虫感染的方法。该方法包括给动物口服驱外寄生虫药组合物，该组合物包括pyraclofos或负载于适当载体上的有关化合物。本专利技术的其它方面和优点在以下的对优选实施例的详细说明部分将进一步进行叙述。本专利技术提供一种驱寄生虫药、特别是驱蠕虫剂组合物和使用该组合物来防止、治疗、控制和/或除去动物的各种寄生虫感染的方法，所述的寄生虫感染包括由体内寄生虫如蠕虫和体外寄生虫如节肢动物引起的二种。本组合物的效用包括可治疗由对其它驱寄生虫药组合物有抗药性的寄生虫引起的寄生虫感染，特别是对普遍使用蠕虫剂化合物、丙硫咪唑有抗药性的寄生虫引起的寄生虫感染。专利技术人发现，有机磷酸酯化合物，即pyraclofos，也即一种公知的植物杀虫剂可以用作组合物的活性组份，有效地除去或控制动物的体内寄生虫。同时还意外地发现，pyraclofos可以通过体内给药，但最好是口服给药来控制动物的外寄生虫。pyraclofos可以单独或与公知的驱寄生虫药化合物组合在一起制成对动物安全的体内给药药剂，所述公知的驱寄生虫药化合物例如为苯并咪唑或苯并咪唑氨基甲酸酯，如丙硫咪唑。pyraclofos的化学名称为O-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-O-乙基-S-丙基硫代磷酸酯。该化合物的结构式为：该化合物和它的制备方法在美国专利4,531,005特别是其实施例18中进行了详细的叙述。这一专利在此引入做为参考，目的是提供有关该-->化合物的情报。商标名“Boltage”[Takeda Industries，日本]可得到pyraclofos。pyraclofos可以单独做驱寄生虫药组合物的活性组份。专利技术人发现更理想的是，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备内用的抗内寄生虫药物组合物的方法，包括将苯并咪唑氨基甲酸酯或其药物前体和下式所示的与匹拉克罗福相关的化合物以１－８０％重量混合、溶解或分散在载体或稀释剂中，＊＊＊式中Ｒ↑［１］是低级烷基，Ｒ↑［２］是低级烷氧基或低级烷硫基， Ｒ↑［３］是氢原子或低级烷氧羰基，Ｘ是氧原子或硫原子，Ｙ是低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，卤原子，硝基或三氟甲基，ｎ是整数０，１，２，或３，并且其中苯并咪唑氨基甲酸酯或其药物前体与匹拉克罗福的重量比为１∶５０至２∶１。

【技术特征摘要】
JP 1990-4-27 113147/90;JP 1990-7-13 186813/90;JP 11.一种制备内用的抗内寄生虫药物组合物的方法，包括将苯并咪唑氨基甲酸酯或其药物前体和下式所示的与匹拉克罗福相关的化合物以1-80％重量混合、溶解或分散在载体或稀释剂中，式中R1是低级烷基，R2是低级烷氧基或低级烷硫基，R3是氢原子或低级烷氧羰基，X是氧原子或硫原子，Y是低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，卤原子，...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗杰帕里什，弗雷德里克W蔡平，河野义明，津久井诚，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：US[美国]