三乙酰基－３－羟基苯基腺苷及其调血脂的用途制造技术

本发明专利技术公开了式（Ｉ）所示的三乙酰基－３－羟基苯基腺苷、其制法和其药物组合物与用途。具体而言，公开了一个新的化合物２’，３’，５’－三－Ｏ－乙酰基－Ｎ６－（３－羟基苯基）腺苷，其制备方法以次黄嘌呤核苷为原料，经醋酐乙酰化、氯化亚砜氯代、３－羟基苯胺取代而得。还公开了含有三乙酰基－３－羟基苯基腺苷的药物组合物，所述药物组合物的剂型包括片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或微粒给药系统。本发明专利技术化合物制备的预防和＼或治疗高血脂症的药物，具有调血脂活性明显、毒副作用小、体内代谢减慢的优点。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及三乙酰基-3-羟基苯基腺苷化合物、其制备方法，含有其的药物组合 物，以及制备高血脂症药物的用途，属于医药

技术介绍
大量的基础研究资料和临床实践证明，高脂血症，包括高胆固醇血症、高甘油三酯 血症及复合性高脂血症是脑卒中、冠心病、心肌梗死、心脏猝死的重要危险因素。此外，高脂 血症也是促进高血压、糖耐量异常、糖尿病的一个重要危险因素。高脂血症还可导致脂肪 肝、肝硬化、胰腺炎、眼底出血、失明、周围血管病变、高尿酸血症。目前临床上应用的调血脂药物包括以他汀类为代表的胆固醇生物合成酶抑制剂， 这类药物通过抑制HMG-CoA还原酶，使体内内源性胆固醇的合成减少，减少低密度脂蛋白 胆固醇(LDL-C)的来源。同时，该类药物增加或激活肝细胞表面的LDL受体表达的水平而 减少血液中LDL的含量。另一类是以激活过氧化物酶增生因子活化受体(PPARs)转录因子 从而降低甘油三酯水平的贝特类药物，上述两类药物是当今调血脂药物的主流，其临床药 效确切，服用剂量小，生物利用度较好，但二者产生的肝损伤和横纹肌溶解症等严重不良反 应均已成为当今他汀类和贝特类药物最为令人担优和关注的安全性问题。与西方制药企业开发新药的模式相比，从我国疗效确切的传统中草药中寻找新型 调血脂先导化合物则不失为一条符合我国国情的新药研究模式。许多中草药成分具有良好 的调血脂作用且不良反应较少，应用前景广阔。例如，山楂含有的三萜类成分抑制体内胆固 醇的合成和加快胆固醇清除的作用；大黄、决明子及何首乌含有的蒽醌类活性成分能促进 肠蠕动，增加胆固醇的排泄泽泻的降脂作用与其含有的三萜化合物干扰内源性胆固醇的 代谢有关；丹参的丹参甲素体外模型表明有抑制胆固醇合成的作用；赤芍可增加胆汁酸的 排出；绞股蓝的绞股蓝总甙可以使血液中LDL-C、总胆固醇以及甘油三脂的水平降低，升高 HDL-C的水平。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一个新的2’，3’，5’-三-0-乙酰基-N6-(3-羟基 苯基)腺苷化合物。本专利技术要解决的另一个技术问题是提供一种制备2，，3，，5，-三-0-乙酰 基-#-(3-羟基苯基)腺苷的方法。本专利技术要解决的又一个技术问题是提供一种含有2’，3’，5’ -三-0-乙酰 基-#-(3-羟基苯基)腺苷的药物组合物。本专利技术要解决的再一个技术问题是提供2，，3，，5，-三-0-乙酰基-N6-(3-羟基苯 基)腺苷在制备预防和/或治疗高血脂症的药物中的应用。为解决本专利技术的技术问题，本专利技术采用如下技术方案本专利技术的2，，3，，5，-三-0-乙酰基-N6-(3-羟基苯基)腺苷，如式(I)所示4 本专利技术另一方面涉及2，，3，，5，-三-0-乙酰基-N6-(3-羟基苯基)腺苷的方法， 包括如下步骤第一步次黄嘌呤核苷在有机溶剂中滴加醋酐进行反应得三-0-乙酰基次黄嘌呤 核苷第二步三-0-乙酰基次黄嘌呤核苷和SOCl2反应制备三-0-乙酰基-6-氯腺苷，第三步原料三-0-乙酰基-6-氯腺苷和3-氨基苯酚在有机溶剂中进行反应，再 经纯化制备2，，3，，5，-三-0-乙酰基-N6- (3-羟基苯基)腺苷； 其中，R为3-羟基苯胺基。第一步反应中所述的有机溶剂选自吡啶；滴加醋酐的温度是_5至5°C，滴加醋酐 完成后温度上升至20至30°C。第二步反应在三乙胺存在的条件下进行。第三步纯化是柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯石油醚=2 1。本专利技术再一方面还公开了含有治疗有效量的2，，3，，5，-三-0-乙酰基-N6-(3-羟 基苯基)腺苷化合物，以及药学上可接受的载体。该药物组合物可根据本领域公知的方法 制备。可通过将本专利技术化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂 结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本专利技术化合物在其药物组合物中的含量通常为 0. 1-95 重量 ％。本专利技术化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道 或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、 阴道、直肠等。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括0/V型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、 颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软 膏剂、凝胶剂、糊剂等。本专利技术化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。为了将本专利技术化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀 释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳 糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙 醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶 浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡 波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维 素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙 烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂 酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双 层片和多层片。为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本专利技术化合物与稀释剂、助流剂混 合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本专利技术化合物先与稀释剂、黏合 剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本专利技术化合物片剂的各稀 释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本专利技术化合物的胶囊剂。为将本专利技术化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物 作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、PH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶 剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；PH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、 氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干 粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加 剂。专利技术的药物组合物还含有其他调血脂的药物。本专利技术的再一方面还公开了 2，，3，，5，-三-0-乙酰基-N6-(3-羟基苯基)腺苷在 制备预防和\或治疗高血脂症的药物中的应用。其调血脂活性明显、毒副作用小、体内代谢 减慢。为达到用药目的，增强治疗效果，本专利技术的药物或药物组合物可用任何公知的给 药方法给药。本专利技术化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程 度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本专利技术化 合物的每天的合适剂量范围为0. 001-150mg/Kg体重，优选为0. l-100mg/Kg体重，更优选为本文档来自技高网...

【技术保护点】
如式（Ⅰ）所示的２’，３’，５’－三－Ｏ－乙酰基－Ｎ↑［６］－（３－羟基苯基）腺苷＊＊＊（Ⅰ）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】CN 2008-10-6 200810223649.4如式(I)所示的2’，3’，5’-三-O-乙酰基-N6-(3-羟基苯基)腺苷FPA00001141214600011.tif2.式(I)所示的2，，3，，5，-三-0-乙酰基-N6-(3-羟基苯基)腺苷的制备方法， 其特征在于，包括如下步骤第一步次黄嘌呤核苷在有机溶剂中滴加醋酐进行反应得三-0-乙酰基次黄嘌呤核苷 第二步三-0-乙酰基次黄嘌呤核苷和S0C12反应制备三-0-乙酰基-6-氯腺苷， 第三步原料三-0-乙酰基-6-氯腺苷和3-氨基苯酚在有机溶剂中进行反应，再经纯 化制备2，，3，，5，-三-0-乙酰基-N6- (3-羟基苯基)腺苷； 其中，R为3-羟基苯胺基。3.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，第一步反应中所述的有机溶剂选自吡啶。4.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱海波，吴松，郝玲花，渠凯，朱平，王星，李薇，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]