新的化合物制造技术

式（Ⅰ）化合物或其可药用盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ↓［１］为４－吡啶基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉－４－基，１－咪唑基或１－苯并咪唑基，所述环可由一或两个取代基任选取代，所述取代基独立地选自Ｃ↓［１－４］烷基，卤素，羟基，Ｃ↓［１－４］烷氧基，Ｃ↓［１－４］烷硫基，Ｃ↓［１－４］烷基亚磺酰基，ＣＨ↓［２］ＯＲ↓［１２］，氨基，一或二－Ｃ↓［１－６］烷基取代的氨基，Ｎ（Ｒ↓［１０］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［ｃ］或Ｎ－杂环基，该杂环为５－７元环，并且可任选含有另一选自氧，硫或ＮＲ↓［１５］的杂原子； Ｒ↓［４］为苯基，萘－１－基或萘－２－基，或杂芳基，它可由一个或两个取代基任选取代，各取代基可独立选择，并且对于４－苯基，４－萘－１－基，５－萘－２－基或６－萘－２－基来说，取代基可为卤素，氰基，硝基，－Ｃ（Ｚ）ＮＲ↓［７］Ｒ↓［１７］，－Ｃ（Ｚ）ＯＲ↓［１６］，－（ＣＲ↓［１０］Ｒ↓［２０］）↓［ｖ］ＣＯＲ↓［１２］，－ＳＲ↓［５］，－ＳＯＲ↓［５］，－ＯＲ↓［１２］，卤素取代的Ｃ↓［１－４］烷基，Ｃ↓［１－４］烷基，－ＺＣ（Ｚ）Ｒ↓［１２］，－ＮＲ↓［１０］Ｃ（Ｚ）Ｒ↓［１６］，或－（ＣＲ↓［１０］Ｒ↓［２０］）↓［ｖ］ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［２０］，并且对于其它部位的取代来说，取代基可以为卤素，氰基，－Ｃ（Ｚ）ＮＲ↓［１３］Ｒ↓［１４］，－Ｃ（Ｚ）ＯＲ↓［３］，－（ＣＲ↓［１０］Ｒ↓［２０］）↓［ｍ″］ＣＯＲ↓［３］，－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↓［３］，－ＯＲ↓［３］，卤素取代的Ｃ↓［１－４］烷基，－Ｃ↓［１－４］烷基，－（ＣＲ↓［１０］Ｒ↓［２０］）↓［ｍ″］ＮＲ↓［１０］Ｃ（Ｚ）Ｒ↓［３］，－ＮＲ↓［１０］Ｓ（Ｏ）↓［ｍ′］ＮＲ↓［８］，－ＮＲ↓［１０］Ｓ（Ｏ）↓［ｍ′］ＮＲ↓［７］Ｒ↓［１７］，－ＺＣ（Ｚ）Ｒ↓［３］，或－（ＣＲ↓［１０］Ｒ↓［２０］）↓［ｍ″］ＮＲ↓［１３］Ｒ↓［１４］； ｖ为０，或整数１或２； ｍ为０，或整数１或２； ｍ′为整数１或２； ｍ″为０，或整数１－５； Ｒ↓［ｃ］为氢，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［３－７］环烷基，芳基，芳基Ｃ↓［１－４］烷基，杂芳基，杂芳基Ｃ↓［１－４］烷基，杂环基，或杂环基Ｃ↓［１－４］烷基Ｃ↓［１－４］烷基； Ｒ↓［２］为任选取代的Ｃ↓［３－７］环烷基，或Ｃ↓［３－７］环烷基Ｃ↓［１－１０］烷基； Ｒ↓［３］为杂环基，杂环基Ｃ↓［１－１０］烷基或Ｒ↓［８］； Ｒ↓［５］为氢，Ｃ↓［１－４］烷基，Ｃ↓［２－４］链烯基，Ｃ↓［２－４］链炔基，或ＮＲ↓［７］Ｒ↓［…。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
新的化合物本专利技术涉及一组新的咪唑化合物，其制备方法，其在治疗细胞因子介导的疾病中的应用及其用于该治疗中的药物组合物。专利技术背景白细胞介素(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)是由各种细胞如单核细胞或巨噬细胞产生的生物物质。已证明，IL-1调节各种在免疫调节和其它生理状况如炎症中被认为重要的生物活性〔例如，见Dinarello等人，Rev.Infect.Disease，6，51(1984)〕。大量已知IL-1生物活性包括激活T辅助细胞，诱导发烧，刺激前列腺素或胶原酶产生，嗜中性白细胞趋化性，诱导急性期蛋白质和抑制血浆铁水平。有很多疾病状态，其中，产生过量或非调节量的IL-1与加重和/或引起该疾病有关。这些疾病状态包括类风湿性关节炎，骨关节炎，内毒素血症和/或中毒性休克综合征，其它急性或慢性炎性疾病状态如由内毒素引起的炎性反应或炎性肠道疾病炎症反应；结核病，动脉粥样硬化，肌变性，恶病质，牛皮癣性关节炎，赖特尔病综合征，类风湿性关节炎，痛风，创伤性关节炎，风疹性关节炎和急性滑膜炎。最新迹象表明，IL-1活性与糖尿病和胰腺β细胞有关。Dmarello，J.Clinical Immunol本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1、式(I)化合物或其可药用盐：其中R1为4-吡啶基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉-4-基，1-咪唑基或1-苯并咪唑基，所述环可由一或两个取代基任选取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基，卤素，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基亚磺酰基，CH2OR12，氨基，一或二-C1-6烷基取代的氨基，N(R10)C(O)Rc或N-杂环基，该杂环为5-7元环，并且可任选含有另一选自氧，硫或NR15的杂原子；R4为苯基，萘-1-基或萘-2-基，或杂芳基，它可由一个或两个取代基任选取代，各取代基可独立选择，并且对于4-苯基，4-萘-1-基，5-萘-2-基或6-萘-2-基来说，取代基可为卤素，氰基，硝基，-C(Z)NR7R17，-C(Z)OR16，-(CR10R20)vCOR12，-SR5，-SOR5，-OR12，卤素取代的C1-4烷基，C1-4烷基，-ZC(Z)R12，-NR10C(Z)R16，或-(CR10R20)vNR10R20，并且对于其它部位的取代来说，取代基可以为卤素，氰基，-C(Z)NR13R14，-C(Z)OR3，-(CR10R20)m″COR3，-S(O)mR3，-OR3，卤素取代的C1-4烷基，-C1-4烷基，-(CR10R20)m″NR10C(Z)R3，-NR10S(O)m′R8，-NR10S(O)m′NR7R17，-ZC(Z)R3，或-(CR10R20)m″NR13R14；v为0，或整数1或2；m为0，或整数1或2；m′为整数1或2；m″为0，或整数1-5；Rc为氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，或杂环基C1-4烷基C1-4烷基；R2为任选取代的C3-7环烷基，或C3-7环烷基C1-10烷基；R3为杂环基，杂环基C1-10烷基或R8；R5为氢，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4链炔基，或NR7R17，除-SR5部分为-SNR7R17并且-SOR5为-SOH外；R7和R17各自独立地选自氢，或C1-4烷基或者R7和R17与它们所连接的氮原子一起形成5-7元杂环，该环可任选含有另一选自氧，硫或NR15的杂原子。R8为C1-10烷基，卤素取代的C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基，C3-7环烷基，C5-7环烯基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14；其中，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基可被任选取代；n为1-10的整数；R9为氢，-C(Z)R11，任选取代的C1-10烷基，S(O)2R18，任选取代的芳基或者任选取代的芳基C1-4烷基；R10和R20各自独立地选自氢或C1-4烷基；R11为氢或R18；R12为氢或R16；R13和R14各自独立地选自氢或者任选取代的C1-4烷基，任选取代的芳基或者任选取代的芳基C1-4烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成5-7元杂环，该环可任选含有另一选自氧，硫或NR9的杂原子；R15为氢，C1-4烷基或C(Z)-C1-4烷基；R16为C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，或C3-7环烷基；R18为C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，芳基，芳基C1-10烷基；杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基烷基。2、根据权利要求1的化合物，其中R1为任选取代的4-吡啶基或4-嘧啶基。3、根据权利要求2的化合物，其中任选的取代基为甲基，氨基或甲基氨基。4、根据权利要求2的化合物，其中R4为任选取代的苯基。5、根据权利要求4的化合物，其中苯基由卤素，-SR5，-S(O)R5，-OR12，卤素取代的C1-4烷基或C1-4烷基取代一次或多次。6、根据权利要求1的化合物，其中R2选自任选取代的C4-C7环烷基。7、根据权利要求6的化合物，其中R2选自任选取代的C4或C6环烷基或者C4或C6环烷基C1-4烷基。8、根据权利要求6的化合物，其中环烷基环可由下列基团独立地取代1-3次，所述基团为卤素；羟基；C1-10烷氧基；S(O)mC1-10烷基，其中m为0，1，或2；氨基；氰基；硝基；NR7R17基；C1-10烷基；取代的烷基，其中取代基选自卤素，羟基，硝基，氰基NR7R17，S(O)mC1-4烷基，C(O)OR11；-O-(CH2)sO-，并且s为1-3；-C(O)H；＝O；＝N-OR11；-N(R10)-OH；-N(ORb)-C(O)-R6；任选取代的芳基；或任选取代的芳基烷基；N(R10)C(O)X1；C(O)OR11；任选取代的亚烷基；或任选取代的C1-10链炔基；其中Rb为氢，可药用阳离子，芳酰基或C1-10链烷酰基；R6为NR19R21；烷基1-6；卤素取代的烷基1-6；羟基取代的烷基1-6；链烯基2-6；由卤素，烷基1-6，卤素取代的烷基1-6，羟基，或烷氧基1-6任选取代的芳基或杂芳基；R19为H或烷基1-6；并且R21为H，烷基1-6，芳基，苄基，杂芳基，由卤素或羟基取代的烷基，或由下列一基团取代的苯基，所述基团选自卤素，氰基，烷基1-12，烷氧基1-6，卤素取代的烷基1-6，烷硫基，烷基磺酰基，或烷基亚磺酰基；或者R19和R21可以与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，其环原子可由选自氧，硫或氮的一个杂原子任选替代；并且X1为C1-4烷基，芳基或芳基C1-4烷基；N(R10)C(O)芳基。9、根据权利要求8的化合物，其中任选的取代基为羟基，芳基，芳基烷基，烷基，链炔基，NR7R17，NR7R17C1-6烷基，＝O，＝NOR11，-NH(OH)，-N(OH)-C(O)-NH2，氰基烷基，硝基烷基，或-O-(CH2)2O-。10、根据权利要求1的化合物，该化合物为：5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(4-(1，3-二氧环戊基)环己基)-咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(4-酮环己基)-咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(4-环己基肟)-咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(4-环己基羟胺)-咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(反式-4-羟基脲)-咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(顺式-4-羟基脲)-咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(4-羟基环己基)-咪唑；5-〔4-(2-N-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-酮环己基)-咪唑；5-〔4-(2-N-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(反式-4-羟基环己基)-咪唑；5-〔4-(2-N-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(顺式-4-羟基环己基)-咪唑；5-〔4-(2-N-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-〔4-(顺式-吡咯烷基)环己基〕-咪唑；5-〔4-(2-N-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-〔4-(反式-1-吡咯烷基)环己基〕-咪唑；5-〔4-(2-N-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-乙炔基-4-羟基环己基)-咪唑；5-〔4-(2-N-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-(1-丙炔基)-4-羟基环己基)-咪唑；5-〔4-(2-N-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-氨基-4-甲基-环己基)-咪唑；5-〔4-(2-N-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-乙酰氨基-4-甲基-环己基)-咪唑；5-〔4-(2-N-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-羟基-4-甲基-环己基)-咪唑；5-〔4-(2-N-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-环氧乙烷基环己基)-咪唑；5-〔4-(2-N-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-氰基甲基-4-羟基环己基)-咪唑；5-〔4-(2-N-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-羟基-4-羟基甲基环己基)-咪唑；5-〔4-(2-氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-〔4-羟基-4-(1-丙炔基)环己基〕-咪唑；5-〔4-(2-氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-羟基-4-甲基-环己基)-咪唑；或其可药用盐。11、一种药物组合物，其含有权利要求1-10中任一权项所述化合物和可药用载体或稀释剂。12、一种治疗需要所述治疗作用的哺乳动物所患细胞因子介导的疾病的方法，它包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1-10中任一权项所述的式(I)化合物。13、根据权利要求11的方法，其中所述哺乳动物所患细胞因子介导的疾病，选自类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，痛风性关节炎和其它关节炎性疾病；脓毒症，脓毒性休克，内毒素性休克，革兰氏阴性脓毒症，中毒性休克综合征，中风，哮喘，成人呼吸窘迫综合征，脑型疟，...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·L·阿达姆斯，R·S·加里吉帕蒂，J·C·L·李，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：