ω-3多不饱和酸的应用制造技术

口服剂型，包含游离酸形式的ω－３多不饱和酸或其药学上可接受的盐作为活性要素，其特征在于在回肠释放酸。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及ω-3多不饱和酸的口服给药，具体地(但非排他性地)涉及二十碳五-5，8，11，14，17-烯酸(“EPA”)和/或二十二碳六-4，7，10，13，16，19-烯酸(“DHA”)。特别是提供用于治疗炎症性肠道疾病(具体的但非排他性的如节段性回肠炎和溃疡性结肠炎)的ω-3多不饱和酸的肠内吸收剂型。人们知道，DHA、EPA和其它ω-3多不饱和酸在治疗炎症性肠道疾病上是有用的(例如见EP-A-0244832、EP-A-0289204、EP-A-0311091和WO-A-93/21912)。EP-A-0244832公开了含有某些多不饱和脂肪酸和某些特定的刺激剂的药物组合物。这些组合物对于治疗伴有前列腺素缺乏的疾病(特别是胃肠道溃疡)是有用的。不饱和脂肪酸是那些具有3-5个孤立双键和排列成直链状的18-22个碳原子，在其2、3、4、16、17、18、19或20位的一个或两个碳原子上可被甲基化和乙基化的脂肪酸。EPA在列举的酸之中。该文献提到含有聚苯乙烯或聚丙烯酸衍生物的pH依赖性缓释制剂和肠溶包衣产品。EP-A-0289204公开了包含C18-C22的多不饱和脂肪酸的锂盐的消毒剂和药物组合物。具体的多不饱和脂肪酸包括DHA和EPA。药物组合物可以是胃肠道内、非胃肠道和局部给药，可用于对锂和/或多不饱和脂肪酸治疗敏感的疾病的治疗。对多不饱和脂肪酸治疗敏感的具体疾病包括节段性回肠炎和溃疡性结肠炎。该文献涉及提供例如丙烯酸或醋酸邻苯二甲酸纤维素肠溶包衣以延缓盐的吸收直至到达肠道。EP-A-0311091公开了包含ω-3脂肪酸或酯、中等链长的甘油三酯和乳化剂的生理学上可接受的等渗脂肪乳剂。脂肪酸或酯组分可以纯化合物或鱼油的形式存在，较佳为EPA。乳剂可非经口给药，特别是用于治疗慢性炎症性肠道疾病。WO-A-93/21912公开了用于非经胃肠道给药治疗包括炎症性肠道疾病的炎症性疾病的包含多不饱和长链ω-3脂肪酸或酯的乳剂。脂肪酸或酯可以鱼油的形式存在，较佳的脂肪酸包括DHA和EPA。包含DHA或EPA的肠溶包衣产品被报道用于治疗其它疾病(见EP-A-0336662、GB-A-2090529、JP-A-62201823和WO-A-90/04391)。EP-A-0336662公开了鱼油酸以肠溶包衣形成微囊以提供一种掺入食品用于降低血浆甘油三酯、低密度脂蛋白和胆固醇水平的无臭、无味的稳定组合物。具体的包衣材料为乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素和乙酸偏苯三酸纤维素。该文献提到幽门以下肠道上部活性成分的释放，但未具体提到定向释放到回肠。GB-A-2090529公开了用DHA或其酯或酰胺预防和治疗血栓形成。该文献提到肠溶包衣片和薄膜包衣片的一般术语。JP-A-62201823公开了用于治疗肠道异常发酵或腹泻的肠溶包衣胶囊，它是在油中包含细菌。油可以是EPA，很多肠溶材料被具体化，包括紫胶、羧甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟甲基丙基纤维素和邻苯二甲酸聚乙烯醇酯。WO-A-90/04391(及相应的GB-A-2223943)公开了EPA、DHA及其它ω-3多不饱和脂肪酸的肠溶制剂，它们克服了这些酸口服给药所伴有的打嗝和胃肠胀气的问题。列举的包衣为乙酸邻苯二甲酸纤维素/邻苯二甲酸乙酯但提到用聚甲基丙烯酸酯作为包衣材料。Belluzzi等(Dig.Dis.Sci.39(1994)2589-2594)报告了一项研究，其中将5组节段性回肠炎患者进行如下处理A组-含500mg”Purepa"鱼油浓缩物(含EPA40％和DHA20％)的不包衣明胶胶囊；B组-含500mg”Purepa"鱼油浓缩物、以耐pH5.5乙酸偏苯三酸纤维素(“CAT”)包衣120分钟的明胶胶囊；C组-含500mg”Purepa"鱼油浓缩物、以耐pH5.5CAT包衣60分钟的明胶胶囊；D组-含500mg”Purepa"鱼油浓缩物、以耐pH6.9乙酸邻苯二甲酸纤维素(“CAP”)包衣120分钟的明胶胶囊；E组-含1000mg”Max-EPA"甘油三酯鱼油(EPA18％和DHA10％)的未包衣明胶胶囊。CAP于pH6.8溶解，CAT于pH5.5溶解。所有包衣的胶囊于相应的pH在15分钟内崩解。服用胶囊A-D的4组于用餐时服用9个胶囊(2.7gω-3多不饱和酸)，每天三次，共六周，服用胶囊E的患者每天分次接受12个胶囊(3.4gω-3多不饱和酸)，于用餐时服用，共六周。所有5种治疗方案均通过置换花生四烯酸、亚油酸及较小程度的油酸而增加ω-3多不饱和酸搀人血浆和红细胞磷脂膜的量。然而，采用含“Purepa”鱼油浓缩物的胶囊比用"Max-EPA"甘油三酯混合物有更多游离ω-3多不饱和脂肪酸混合物被吸收。这种搀入是包衣依赖性的，据推测与胶囊崩解部位有关。C组胶囊(具有pH5.5、60分钟包衣)在血浆和红细胞磷脂膜上有最好的ω-3多不饱和脂肪酸搀入。D组胶囊(具有pH6.9包衣)搀入很差，该组70％患者每天肠道运动增加。用B组胶囊(具有pH5.5、120分钟包衣)显示稍好的搀入，但该组5个患者中50％有腹泻。Belluzzi等采用的C组胶囊结合了pH和时间依赖性的释放机制，可避免胶囊在胃-十二指肠崩解(pH5.5)，从而避免了胃肠道上部的副作用。因为它们仅抗胃酸60分钟，所以使鱼油浓缩物在小肠快速释放并完全吸收。令人吃惊的是，现已发现，如果将多不饱和脂肪酸的释放控制在回肠特别是回肠中段出现，则吸收和无副作用达到最适结合。因此，本专利技术提供一种口服剂型，包含游离酸形式的ω-3多不饱和酸或其药学上可接受的盐作为活性要素，它在回肠释放酸。本专利技术还提供游离酸形式的ω-3多不饱和酸或其药学上可接受的盐在制备于回肠释放酸、用于治疗炎症性肠道疾病的药物上的应用。本专利技术进一步提供所述口服剂型在治疗炎症性肠道疾病上的应用。较佳的是ω-3多不饱和酸为DHA、EPA或其混合物。它以游离酸形式或作为其药学上可接受的盐而存在，可作为单一的活性要素或与其它活性要素一起存在。使用含至少60重量％DHA和EPA的鱼油浓缩物较合适。ω-3多不饱和酸易被氧化，因此常有抗氧化剂存在。目前较好的抗氧化剂为y-生育酚，但也可使用其它药学上可接受的抗氧化剂，如丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、棓酸丙酯或一种醌。口服剂型还可包含根据剂型的确切种类而定的药学上可接受的一种或多种赋形剂。较合适的是，口服剂型可以是含微囊形式或载于合适的吸附剂上的ω-3多不饱和酸的包衣片剂。但是，口服剂型以包衣胶囊为佳，特别是软的或更特别是硬的明胶胶囊。包衣必须是在回肠(以回肠中段为佳)释放酸的种类。通常，包衣的溶出完全是时间依赖性的，但可以使用具时间和pH依赖性组合的包衣。包衣以在pH5.5时30-60分钟不溶出为宜。目前较佳的包衣为中性聚丙烯酸酯，如聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)，特别是Eudragit NE 30-D(Rohm Pharm GmbH)，其平均分子量约为800,000。通常，ω-3多不饱和酸以每天剂量20-50mg/kg服用，特别是30-40mg/kg。确切剂量特别根据ω-3多不饱和酸的性质和所治疗的疾病的性质和程度而变动。通常，每一剂量单位包含250-1000mg，特别是400-800mg。下本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：T·布什，E·P·莰波瑞希，
申请(专利权)人：狄洛特医药有限公司，
类型：发明
国别省市：