可局部给药,可生物降解和持续释放的用于治疗牙周炎的药物组合物及其制备方法技术

用于治疗牙周炎的可局部给药，可生物降解和持续释放的药物组合物，特征是含有胶片或条带形式的活性物质和水溶性聚合物的微球。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
可局部给药,可生物降解和持续释放的用于治疗牙周炎的药物组合物及其制备方法
技术介绍
本专利技术涉及可局部给药，可生物降解并持续释放用于治疗牙周炎的药物组合物及其制备方法，该药物组合物通过控制释放时间和通过使药物长时间保留在牙周袋中，它能显示出长时间的连续的药物作用，其中药物组合物的制法如下ⅰ)制造含有生理活性物质的微球，ⅱ)制造微球和水溶性聚合物如多糖的混合物，ⅲ)将混合物制造成膜片或条带或/和，ⅳ)用阳离子水溶液如氯化钙和氯化钡水溶液涂覆膜片或条带。牙周炎是细菌毒素引起的牙齿支持组织的炎症。该细菌毒素是口腔细菌的代谢产物。如果牙周炎在开始时期，即牙周炎时没有适当处理，它将发展成严重的牙周炎，牙龈肿胀，出血，和口臭。如果牙周炎不治疗，支持牙周膜的胶原毁坏，牙齿下的牙槽骨将分解。结果是牙周韧带分离，形成牙周袋，严重的情况下，这将发展成晚期的牙周病，可以导致牙齿损失。大多数引起牙周炎的微生物是厌氧革兰氏阴性细菌，它们分泌胶原酶，破坏韧带，韧带是牙周膜的连接组织，来自上面的反应的代谢物引起牙周炎。为了防止和治疗晚期牙周病，除去牙周袋中的菌斑是必要的。除去细菌菌斑的方法可以分成仪器治疗和化学治疗。仪器治疗包括洁牙和根面平整，需要病人连续控制菌斑的能力，但是缺点是由于解剖结构的原因对难于刷到牙齿的部分效果有限。为了弥补上面仪器治疗的的缺点，已经研究了利用化学治疗控制菌斑，据报道，化学治疗对于除去生长在仪器难于触及的深层部位的细菌是非常有效的。临床使用上最重要的事情是在细菌侵入部位长时间保持控制菌斑的活性物质的有效浓度而没有副作用。化学方法的例子包括用抗生素溶液冲洗侵入区域，和系统地给药抗生素。众所周知，局部给药抗生素对于除去引起牙周病的细菌的效果有限，因为抗生素不能到达牙龈下区的深层部位或者不能保持足够长时间。据报道系统地给药对于治疗牙周病是有效的，但是，在系统给药的情况下，为了在感染区维持有效浓度，需要给药大剂量的药物，随后产生了副作用，例如出现耐药性细菌和对肠道细菌的不需要的作用。所以，为了克服这一缺陷，已经进行了直接给药进入牙周袋的研究，据报道，如果局部给药四环素，只要系统给药的1/1000剂量就可以产生同样的效果(Goodson,J.M.等人，牙周杂志，56,265-272,1985)。为了产生最大的效果和最小的副作用，已经尝试利用生理活性物质如抗生素的控制释放系统开发局部药物供给系统。通过局部药物供给系统必须解决几个问题以便治疗牙周炎。首先，对于将生理活性物质如抗生素输送到牙周袋中，载体是必须的。至今开发的大量载体是非生物吸收物质，它们在药物完全释放后必须除去，如果不，它们会使牙周组织发炎，抑制牙周组织的再生。USP 5,599,553报道由二甲四环素盐酸和聚己酸内酯以条带形式组成的药学制剂可以在牙周袋中释放活性物质7天。在这种情况下，在药物完全释放后，聚己酸内酯必须除去，因为在身体内分解它需要时间太长。其次，为了治疗牙周炎，在牙周袋中的必须长时间保持活性物质的有效浓度。据报道，为了治疗牙周炎，抗生素如二甲四环素盐酸的有效浓度必须至少维持7到10天(Lawter J.R.等人，Int.sym.cont.Rel,Bioact.Mater.,230-31,1990)。据报道治疗试剂应该尽可能的长时间保留因为牙科疾病一般是慢性的(Friedman M.等人，药学研究，第7卷，No.4,313-317,1990)。另外，已知，如果口服给药，给药时间在两星期以上，才对治疗牙周炎有效(Lilijenberg B等人，牙周临床杂志，7,48-61,1980)。根据USP 4,933,182，含有一个或多个物质的聚合物微粒分散成可溶于水的聚合物的连续相的药学制剂，具有的优点是它能够以独立的方式释放物质并且它不会给病人不愉快的感觉，但是它的缺点是需要经常给药，因为物质的释放在约6小时中结束。第三，在活性物质的量的基础上给药的过程必须是方便的和定量的。USP4,175,326报道了由乙酸纤维素组成的中空纤维装置中含有活性物质的药学制剂。为了将这一制剂给药进入牙周袋中，应该将纤维切成剂量长度，然后必须将切后的纤维卷绕牙齿，然后必须以推入牙周袋的方式给药。这一方法的缺点是定量地将药物给药进入牙周袋是不方便的。WO A192/07555和USP 5,324,520已经报道了在给药前是液态的原位凝胶在给药后变成稍微坚硬的状态。因为在给药前的配方是液态的，需要注射器形式的特殊的给药工具，这些配方也具有缺点是定量地给药不方便。为了安全，治疗牙周炎的最重要的事情，那就是，生物降解和连续的药物释放，已经流行的由生物可降解的聚合物组成的微球，当它在牙周袋中给药时是溶解的，并连续地释放药物。例如，据报道他们将含有四环素的PLGA微球悬浮在Pluronic F 127凝胶中，然后将制备好的配方药插入牙周袋中(EP A1 244118)。另外，据报道通过插入含有二甲四环素和PLGA，可以在牙周袋中维持有效浓度14天(Lawter J.R.等人，Int.Symp.Cont.Rel.Bioact.Mater.,230-231,1990)，由此他们递交了一份专利申请。利用这样的生物可降解微球治疗牙周炎的配方药可以通过单个剂量在牙周袋中长时间维持有效的药物浓度，并且不存在有外来物质的感觉，因为配方药制备成微小颗粒，并且在治疗后不需要除去，因为配方是生物可降解的。但是，由于水解的特性，制成凝胶形式的微球不能长时间保持，所以应该在使用之前立即制备，而且为了将凝胶插入牙周袋需要特殊的给药工具，因此是不方便的。当我们将微球直接插入牙周袋中时，也难于定量而准确地给药。所以，为了开发理想的治疗牙周炎的配方，最理想的办法是将生物可降解物质用于控制药物释放，连续地维持有效的药物浓度和方便地对病人给药。本专利技术人已经进行了治疗牙周炎的理想配方的连续研究，我们发现，如果含有治疗牙周炎的生理活性物质的生物可降解微球与可溶于水的聚合物的水凝胶混合，然后将混合物制成薄的膜片或条带的形式，并将这一膜片或条带插入牙周袋，它将显示长时间的连续的效果，因为可溶于水的聚合物在与唾液和牙龈裂隙液体接触后慢慢降解，随后在牙周袋中只留下微球，这些微球连续地释放活性物质。另外，本专利技术人发现，当用阳离子盐如Ca2+或Ba2+的水溶液喷涂膜片或条带时，可以有效地控制分解时间。专利技术概述本专利技术涉及可局部给药，可生物降解，和持续释放的药物组合物和其制备方法。更具体地说，本专利技术提供了一种由微球组成的膜片或条带形式的组合物，微球是由生物可降解聚合物和可溶于水的聚合物如多糖组成的。本专利技术提供了用阳离子盐水溶液涂覆的薄胶片或条带组成的组合物。另外，本专利技术提供了制备该组合物的方法，包括步骤，1)制造含有生物活性物质的可生物降解的微球，2)将微球与可溶于水的聚合物如多糖混合，3)将混合物制成薄胶片或条带的形式。本专利技术提供了制备组合物的方法，包括用金属阳离子水溶液涂覆膜片或条带的步骤以及上面提到的工艺方法。附图的简要说明在附图中附图说明图1比较对照组与实验组的牙菌斑指标；图2比较对照组与实验组的牙龈的指标；图3是对照组与实验组的牙周袋的深度的比较；图4比较对照组与实验组的出血的指标；图5表示了对照组中球菌，不移动本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1．用于治疗牙周炎的可局部给药，可生物降解和持续释放的药物组合物，特征是含有胶片或条带形式的活性物质和水溶性聚合物的微球。2．可局部给药，可生物降解和持续释放的用于治疗牙周炎的药物组合物，特征是权利要求1的胶片或条带是用阳离子水溶液涂覆包衣的。3．根据权利要求1或2所述的可局部给药，可生物降解和持续释放的药物组合物，特征是活性物质选自下面物质的组作为抗生素的氨苄青霉素，阿莫西林，红霉素，四环素，二甲四环素，土霉素，强力霉素，灭滴灵，杆菌肽，北里霉素，螺旋霉素，奥硝唑，和他们的盐，作为局部麻醉剂的利多卡因，普鲁卡因，得布卡因，和苯佐卡因，作为抗炎症的止痛剂的双氯灭痛，氟二苯丙酸，异丁苯丙酸，酮基苯丙酸，阿斯匹林，甲灭酸和扑热息痛，和作为类固醇激素的地塞米松，丙炎松，氢化可的松和表二氢可的松。4．根据权利要求1或2所述的可局部给药，可生物降解和持续释放的药物组合物，特征是组成微球的可生物降解的聚合物选自聚乙醇酸(PGA)，聚乳酸(PLA)和聚乳酸-乙醇酸(PLGA)的组，平均分子量为4,000至50,000。5．根据权利要求1或2所述的可局部给药，可生物降解和持续释放的药物组合物，特征是可生物降解的微球含有超过20％重量的生理活性物质，并在1到3星期中连续释放生理活性物质。6．根据权利要求1或2所述的可局部给药，可生物降解和持续释放的药物组合物，水溶性的聚合物含有多糖如果胶，角叉菜胶，gelan，藻酸钠或脱乙酰几丁质。7．根据权利要求2所述的可局部给药，可生物降解和持续释放的药物组合物，特征是阳离子盐溶液含有氯化钙，氯化镁或氯化钡。8．制备可局部给药，可生物降解和持续释放的用于治疗牙周炎的药物组合物的工艺方法，特征是包括1)制造含有生理活性物质的微球的步骤，方法是在溶剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：李在熔，徐敏孝，崔仁子，金志香，裴哲民，
申请(专利权)人：株式会社三养社，
类型：发明
国别省市：