光学活性的哌啶化合物的酸加成盐和其制备方法技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提供具有杰出的抗组胺活性和抗变态反应活性的式（Ⅰ）表示的（Ｓ）－４－［４－［（４－氯苯基）（２－吡啶基）甲氧基］哌啶子基］丁酸的苯磺酸盐或苯甲酸盐（其中＊表示不对称碳原子），及其制备方法。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有杰出的抗组胺活性和抗变态反应活性的(S)-4-哌啶子基]丁酸的苯磺酸盐或苯甲酸盐，其制备方法，和作为其重要外消旋中间体的4-哌啶的光学拆分方法。酸加成盐具有很小的吸湿性和良好的物理化学稳定性，因而特别适合于用作医药。而且，本专利技术还涉及含有该化合物作为有效成分的医药组合物。在日本公开特许No.25465/1990中描述的由式(II)表示的哌啶化合物(II)或其盐 其中A表示低级烷基，羟基，低级烷氧基，氨基，低级烷基氨基，苯基或低级烷基-取代的苯基，该化合物由于具有这样的特征经常在现有抗组胺化合物中出现的如刺激或抑制中枢神经的副作用可以被尽可能地降低，因此被寄希望于作为治疗变态反应性皮肤病如荨麻疹，湿疹，皮炎等等，过敏性鼻炎，打喷嚏，粘液，呼吸道发炎如感冒引起的咳嗽等等，和支气管哮喘的医药。为了有效地生产作为医药更优选的光学异构体的哌啶化合物(II)，需要通过将中间体光学拆分，使用光学拆分的产物作为原料。但是，该哌啶化合物(II)具有一个不对称碳原子，而从外消旋混合物分离其光学活性异构体的方法一直是未知的。已经一般性地知道，光学异构体显示不同的药理活性或安全性，而且在代谢速度和蛋白质结合比例上也有差别(フアルマツア，25(4)，pp.311-336，1989)。因此，在生产医药时，需要具有高光学纯度的药学上优选的光学异构体。而且，为了保证作为医药的所说的光学异构体的高质量，需要异构体在物理化学稳定性方面具有卓越的性质。为了解决上述问题，本专利技术人已经进行了深入的研究。结果，他们发现，由下式(I)表示的光学活性(S)-4-哌啶子基]丁酸的苯磺酸盐或苯甲酸盐具有良好的稳定性，它们作为医药是优选的，从而完成了本专利技术。第一项专利技术涉及由式(I)表示的光学活性的哌啶化合物的苯磺酸盐或苯甲酸盐 其中*表示不对称碳原子，它具有(S)绝对构型。第二项专利技术涉及通过具有(S)绝对构型的上述式(I)表示的光学活性哌啶化合物与苯磺酸或苯甲酸反应形成盐而制备光学活性的哌啶化合物的苯磺酸盐或苯甲酸盐的方法。第三项专利技术涉及包含(S)-4-哌啶子基]丁酸的苯磺酸盐或苯甲酸盐作为有效成分的医药组合物。本专利技术进一步涉及制备由上式(I)表示的光学光学活性的哌啶化合物的苯磺酸盐或苯甲酸盐的方法，包括(±)-4-哌啶与由下式(VII)表示的光学活性的丙酸化合物(VII)或光学活性的N-酰基-氨基酸反应；通过利用所形成的两种非对映体盐在溶解性上的差别，分离并收集溶解性较小的非对映体盐；使产生的盐离解；式(V)表示的酯 其中R表示低级烷基如甲基，乙基等等，W表示离去基如卤素原子或反应活性酯基，如甲磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，等等，与产生的(S)-4-哌啶反应，得到由式(VI)表示的(S)-4-哌啶丁酸酯 其中R和*具有与上述定义相同的意义，将产生的化合物水解；使水解的化合物与苯磺酸或苯甲酸反应形成盐。(S)-哌啶化合物(I)的苯磺酸盐或苯甲酸盐可以通过下列反应式(1)表示的方法生产反应式(1) 其中HX表示苯磺酸或苯甲酸，而*具有上面定义，(以后称为成盐反应)。在成盐反应中，苯磺酸或苯甲酸的使用量基于1摩尔(S)-哌啶化合物(I)为0.8至2.5摩尔，优选0.9至1.2摩尔的量。作为用于成盐反应中的溶剂，只要其不参与反应，没有特殊限制，可以提到的有，例如，腈类如乙腈和丙腈；酯类如乙酸甲酯和乙酸乙酯；醇类如甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，等等；丙酮，二甲基甲酰胺，等等，并优选乙醇，2-丙醇，乙腈和乙酸乙酯。被用于本专利技术的溶剂可以单独使用或以上述两种或更多种溶剂的混合物形式使用。被用于成盐反应的溶剂的量一般为每摩尔(S)-哌啶化合物(I)0.5至30升，优选0.8至20升，更优选1至10升。成盐反应的温度为，例如，5至50℃，优选10至35℃，而盐沉淀时的温度为-30℃至30℃，优选-10℃至15℃。加成的方法也没有特别限制，例如，可以提到的有，将苯磺酸或苯甲酸溶于溶剂中，加入(S)-哌啶化合物(I)和溶剂的混合溶液中的方法。(S)-哌啶化合物(I)形成的盐可以根据本
常规的方法，通过，例如，分离后过滤，离心收集等等，洗涤然后干燥。下面，将对制备(S)-哌啶化合物(I)的方法进行阐述。本专利技术的(S)-哌啶化合物(I)可以通过如下反应式(2)所示的方法制备反应式(2) 其中W表示离去基，包括卤素原子如氯原子，溴原子，碘原子，等等；或反应活性的酯基如甲磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，等等，R表示低级烷基如甲基，乙基，等等，而*具有与上面定义相同的意义。步骤A是(S)-哌啶中间体(IV)的N-烷基化反应，反应可以通过用相对于1摩尔(S)-哌啶中间体(IV)1至3倍摩尔，优选1至1.5摩尔的酯(V)进行。上述反应可以在惰性溶剂中进行。作为合适的溶剂，可被提到的有，例如，水；低级醇如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，等等；腈类如乙腈和丙腈；芳香烃如苯，甲苯，二甲苯，等等；醚类如1，4-二氧六环，四氢呋喃，等等；酮类如丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮，等等；酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺，等等；并优选水，乙腈，丙酮，和N，N-二甲基甲酰胺。这些溶剂可以单独使用或可以具有合适的混合比例的两种或多种混合物使用。反应优选地在碱存在下进行，作为优选的碱，可被提到的有，例如，碱金属氢氧化物如氢氧化钠，等等；碱土金属氢氧化物如氢氧化钙，等等；碱金属碳酸盐如碳酸钾，等等；碱土金属碳酸盐如碳酸钙，等等；碱金属酸式碳酸盐如碳酸氢钠，等等；碱金属氢化物如氢化钠，等等；碱土金属氢化物如氢化钙，等等；碱金属醇盐如甲醇钠，等等；三烷基胺如三乙胺，等等，和吡啶化合物，等等，优选碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠或碳酸氢钾。当碱是一价时，这些碱各自以相对于1摩尔(S)-哌啶中间体(IV)1至3摩尔，优选1至1.5摩尔量使用。当碱是二价时，在相同基础下，以0.5至1.5摩尔，优选0.6至1摩尔的量使用。而且，作为反应促进剂，少量金属碘化物，如碘化钠或碘化钾可被加入。反应可以在反应混合物的回流温度下进行，例如，5至150℃，优选20至100℃。反应时间为2至24小时。步骤B是(S)-酯(VI)的水解反应。反应可以在醇的水溶液如甲醇水溶液，乙醇水溶液等等中，通过用无机碱如氢氧化钠，氢氧化钾等等，以每摩尔(S)-酯(VI)1至5摩尔，优选1至3摩尔的量进行。反应温度为，例如，5至90℃，优选15至70℃。反应时间一般为1至10小时。反应完成后，反应混合物通过用无机酸如盐酸，硫酸，等等或有机酸如乙酸，草酸，等等中和，产生(S)-哌啶化合物(I)。为了获得光学异构体，一般地，诸如不对称合成，通过分级结晶或通过酶如脂酶的光学拆分，通过光学拆分柱的分馏，等等都是已知的。在本专利技术中，为了如下反应式(3)所示有效地制备光学活性的(S)-哌啶化合物(I)反应式(3)原文P8反应式 其中*表示不对称碳原子，由式(III)表示的起始化合物(±)-4-哌啶先被光学拆分，所产生的由式(IV)表示的光学活性的(S)-4-哌啶被用作合成中间体。所说的光学拆分可以通过下列工艺有效地进行。即，通过式(III)表示的外消旋型哌啶化合物 与式(VII)表示的光学活性的丙酸化合物(VII) 其中Y表示氢原子或卤素原子；Z表示低级烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
由式（Ⅰ）表示的光学活性的哌啶化合物的苯磺酸盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中＊表示不对称碳原子，它具有（Ｓ）绝对构型。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：北淳一郎，藤原宽，高村真司，吉冈龙藏，尾崎泰彦，山田真一，
申请(专利权)人：宇部兴产株式会社，田边制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]