新的苯并吡喃衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） －（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－Ｒ↓［５］ （ａ） ＊－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－Ｒ↓［５］ （ｂ） ＊－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－＊ （ｃ） －（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－＊ （ｄ） 本发明专利技术涉及具有抗雌激素活性的新的苯并吡喃衍生物。更具体地讲，本发明专利技术涉及式（Ⅰ）所示的新的苯并吡喃衍生物及其可药用盐，其中－－表示单链或双键；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］彼此独立地表示氢、羟基或ＯＲ基团，其中Ｒ表示酰基或烷基；Ｒ↓［３］表示氢、低级烷基或卤代低级烷基，条件是，当－－表示双键时，Ｒ↓［３］不存在；Ｒ↓［４］表示氢或低级烷基；Ａ表示式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）或（ｄ）的基团；Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］彼此独立地表示氢、烷基、卤代烷基、链烯基或卤代链烯基，或者Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］与它们所连接的氮原子合在一起形成４－８元的杂环并且所述杂环可以被Ｒ↓［５］所取代；Ｘ表示Ｏ、Ｓ或ＮＲ↓［８］，其中Ｒ↓［８］表示氢或低级烷基；ｍ是２－１５的整数；ｎ是０－２的整数；ｐ是０－４的整数。本发明专利技术还涉及式（Ⅰ）化合物的制备方法以及含有化合物（Ⅰ）作为活性成分的具有抗雌激素活性的药物组合物。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有抗雌激素活性的新的苯并吡喃衍生物。更具体地讲，本专利技术涉及式(I)所示的新的苯并吡喃衍生物及其可药用盐，其中 表示单键或双键；R1和R2彼此独立地表示氢、羟基或OR基团，其中R表示酰基或烷基；R3表示氢、低级烷基或卤代低级烷基，条件是，当 表示双键时，R3不存在；R4表示氢或低级烷基；A表示式(a)、(b)、(c)或(d)的基团；-(CH2)m-S(O)n-R5(a) R5、R6和R7彼此独立地表示氢、烷基、卤代烷基、链烯基或卤代链烯基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子合在一起形成4-8元的杂环并且所述杂环可以被R5所取代；X表示O、S或NR8，其中R8表示氢或低级烷基；m是2-15的整数；n是0-2的整数；p是0-4的整数，本专利技术还涉及式(I)化合物的制备方法以及含有化合物(I)作为活性成分的具有抗雌激素活性的药物组合物。在治疗由依赖于某些性激素如雌激素的异常组织生长所引起的疾病中，明显抑制、如果可能的话，完全去除由所述性激素所引起的作用是非常重要的。为此，需要阻断可被性激素刺激的受体位点并且降低可作用于所述受体位点的性激素的水平。例如，作为替代疗法或联合疗法，可以通过施用抗雌激素物质将雌激素的产生量限制在低于激活受体位点所需的量。但是，以前用于阻断雌激素生产的方法不能有效地抑制通过雌激素受体所产生的作用。事实上，即使当雌激素完全不存在时，某些受体仍然可能被激活。因此认为，与仅仅阻断性激素生产的方法相比，雌激素拮抗剂可以提供更好的治疗治疗效果。因此，已开发了多种抗雌激素化合物。例如，许多专利公开说明书，包括US4,760,061、4,732,912、4,904,661和5,395,842以及WO96/22092等公开了各种抗雌激素化合物。但是，以前的拮抗剂有时对受体的亲和性不够。此外，在有些情况下，它们可与受体结合但本身却起激动剂作用，结果是，可以激活而不是阻断受体。例如，他莫昔芬被广泛地用作抗雌激素物质。但是，该药物的缺点是在某些器官显示雌激素活性(参见，M.Harper and A.Walpole，生殖和生育杂志(J.Reprod.Fertil.)，1967，13，101)。因此，需要开发基本或完全没有激动剂作用并且可以有效地阻断雌激素受体的抗雌激素化合物。此外，已知雌二醇的7α-取代的衍生物如7α-(CH2)10CONMeBu衍生物具有抗雌激素活性(参见，欧洲专利申请0138504、US4,659,516)。另外，还公开了带有-(CH2)9SOC5H6F5取代基的雌二醇衍生物(参见，Wakeling等，癌症研究(Cancer Res.)，1991，51，3867)作为没有激动剂作用的甾体抗雌激素。Wakeling等1987年首先报道了没有激动剂作用的非甾体抗雌激素药物(参见，A.Wakeling and J.Bowler，内分泌学杂志(J.Endocrinol.)，1987，112，R7)。同时，美国专利说明书4,904,661(ICI，Great Britain)公开了具有抗雌激素活性的酚衍生物。该酚衍生物一般具有萘的结构，其代表性的化合物包括如下化合物 作为另一种非甾体抗雌激素化合物，WO93/10741公开了带有氨基乙氧基苯基取代基的苯并吡喃衍生物(Endorecherche)，其代表性的化合物是EM-343，其具有如下结构 因此，本专利技术人研究了各种结构化合物的抗雌激素活性。结果发现，以上定义的式(I)所示的苯并吡喃衍生物可以显示出良好的抗雌激素活性而没有激动剂活性，预期其没有不利的副作用，由此完成了本专利技术。因此，本专利技术涉及式(I)所示的新的苯并吡喃衍生物及其可药用盐，其中 表示单键或双键；R1和R2彼此独立地表示氢、羟基或OR基团，其中R表示酰基或烷基；R3表示氢、低级烷基或卤代低级烷基，条件是，当 表示双键时，R3不存在；R4表示氢或低级烷基；A表示式(a)、(b)、(c)或(d)的基团；-(CH2)m-S(O)n-R5(a) R5、R6和R7彼此独立地表示氢、烷基、卤代烷基、链烯基或卤代链烯基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子合在一起形成4-8元的杂环并且所述杂环可以被R5所取代；X表示O、S或NR8，其中R8表示氢或低级烷基；m是2-15的整数；n是0-2的整数；p是0-4的整数。本专利技术还涉及制备式(I)的苯并吡喃衍生物的方法。此外，本专利技术还涉及含有化合物(I)作为活性成分的具有抗雌激素活性的药物组合物。在本说明书中，术语“低级烷基”指的是含有1-6个、优选1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基；术语“卤代低级烷基”指的是含有1-6个、优选1-4个碳原子和1-9个、优选1-5个卤原子的直链或支链饱和烃基，所述卤原子是例如氟、氯、溴等，优选氟原子；术语“烷基”指的是含有1-10个、优选1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，包括以上所定义的低级烷基；术语“链烯基”指的是含有2-10个、优选2-6个碳原子和一个或多个双键的直链或支链烃基。此外，术语“4-8元杂环”指的是可以含有1-4个氮原子的饱和或不饱和一元杂环，包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基、哌嗪基、哌啶子基、吡咯烷基、咪唑烷基等。本专利技术的式(I)化合物中，优选R1和R2彼此独立地表示氢、羟基或OR基团，其中R表示酰基或烷基；R3表示氢、C1-C4低级烷基或卤代-C1-C4低级烷基；R4表示氢或C1-C4低级烷基；A表示式(a)、(b)、(c)或(d)的基团；R5、R6和R7彼此独立地表示氢、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、C2-C6链烯基或卤代-C2-C6链烯基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子合在一起形成5-6元杂环，所述杂环可以含有1-2个氮原子并且可以被卤代-C1-C6烷基所取代；X表示O、S或NR8，其中R8表示氢或C1-C4低级烷基；m是4-12的整数；n是0-2的整数；p是1-3的整数。特别优选的本专利技术的式(I)化合物包括，其中R1和R2彼此独立地表示氢或羟基；R3表示氢或C1-C2低级烷基；R4表示氢或C1-C2低级烷基；A表示式(a)、(b)、(c)或(d)的基团；R5、R6和R7彼此独立地表示氢、C1-C6烷基或卤代-C1-C6烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子合在一起形成可以被卤代-C1-C6烷基所取代的哌嗪基或哌啶子基；X表示O或S；m是4-12的整数；n是0-2的整数；p是2。本专利技术式(I)化合物的具体例子包括如下化合物(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)壬基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[8-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)辛基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[8-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)辛基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3R本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）所示的苯并吡喃衍生物＊＊＊ （Ⅰ）及其可药用盐，其中：＊表示单键或双键；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］彼此独立地表示氢、羟基或ＯＲ基团，其中Ｒ表示酰基或烷基；Ｒ↓［３］表示氢、低级烷基或卤代低级烷基，条件是，当＊表示双键 时，Ｒ↓［３］不存在；Ｒ↓［４］表示氢或低级烷基；Ａ表示式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）或（ｄ）的基团；－（ＣＨ↓［２］）ｍ－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｒ↓［５］ （ａ）－＊－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）ｍ－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｒ↓［５］ （ｂ）－＊－Ｏ－（ ＣＨ↓［２］）ｍ－＊ （ｃ）－（ＣＨ↓［２］）ｍ－Ｓ（Ｏ）ｎ－（ＣＨ↓［２］）ｐ－＊ （ｄ）Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］彼此独立地表示氢、烷基、卤代烷基、链烯基或卤代链烯基，或者Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］与它们所连接的氮原子合 在一起形成４－８元的杂环并且所述杂环可以被Ｒ↓［５］所取代；Ｘ表示Ｏ、Ｓ或ＮＲ↓［８］，其中Ｒ↓［８］表示氢或低级烷基；ｍ是２－１５的整数；ｎ是０－２的整数；ｐ是０－４的整数。

【技术特征摘要】
KR 1996-12-13 1996/65301;KR 1997-6-24 1997/269151. 式(I)所示的苯并吡喃衍生物及其可药用盐，其中表示单键或双键；R1和R2彼此独立地表示氢、羟基或OR基团，其中R表示酰基或烷基；R3表示氢、低级烷基或卤代低级烷基，条件是，当表示双键时，R3不存在；R4表示氢或低级烷基；A表示式(a)、(b)、(c)或(d)的基团；-(CH2)m-S(O)n-R5(a)R5、R6和R7彼此独立地表示氢、烷基、卤代烷基、链烯基或卤代链烯基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子合在一起形成4-8元的杂环并且所述杂环可以被R5所取代；X表示O、S或NR8，其中R8表示氢或低级烷基；m是2-15的整数；n是0-2的整数；p是0-4的整数。2.权利要求1所述的式(I)的苯并吡喃衍生物，其中表示单键或双键；R1和R2彼此独立地表示氢、羟基或OR基团，其中R表示烷基；R3表示氢、C1-C4低级烷基或卤代-C1-C4低级烷基，条件是，当表示双键时，R3不存在；R4表示氢或C1-C4低级烷基；A表示式(a)、(b)、(c)或(d)的基团；R5、R6和R7彼此独立地表示氢、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、C2-C6链烯基或卤代-C2-C6链烯基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子合在一起形成5-6元杂环，所述杂环可以含有1-2个氮原子并且可以被卤代-C1-C6烷基所取代；X表示O、S或NR8，其中R8表示氢或C1-C4低级烷基；m是4-12的整数；n是0-2的整数；p是1-3的整数。3.权利要求2所述的式(I)的苯并吡喃衍生物，其中表示单键或双键；R1和R2彼此独立地表示氢或羟基；R3表示氢或C1-C2低级烷基，条件是，当表示双键时，R3不存在；R4表示氢或C1-C2低级烷基；A表示式(a)、(b)、(c)或(d)的基团；R5、R6和R7彼此独立地表示氢、C1-C6烷基或卤代-C1-C6烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子合在一起形成可以被卤代-C1-C6烷基所取代的哌嗪子基或哌啶子基；X表示O或S；m是4-12的整数；n是0-2的整数；p是2。4.权利要求3所述的式(I)的苯并吡喃衍生物，其中X是S。5.权利要求1所述的式(I)的苯并吡喃衍生物，所述化合物选自(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)壬基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[8-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)辛基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[8-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)辛基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基磺酰基)壬基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；7-羟基-3-(4-羟基苯基)-4-[4-(5-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)戊氧基)苯基]-2H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]-二氢苯并噻喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[3-(4-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)丁氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[3-(4-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)丁氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[3-(4-(4，4，5，5，5-五氟戊基磺酰基)丁氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(2-哌啶子基乙硫基)壬基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(2-哌啶子基乙基亚磺酰基)壬基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[3-(5-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)戊氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[3-(5-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)戊氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[3-(5-(4，4，5，5，5-五氟戊基磺酰基)戊氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[4-(哌啶子基乙氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[4-(5-(4，4，5，5，5-五氟戊基磺酰基)戊氧基)苯基]二氢苯并噻喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[4-(4-哌啶子基丁氧基)苯基]二氢苯并噻喃或其盐酸盐；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-{4-[2-(4-(4，4，5，5，5-五氟戊基)哌嗪子基)乙氧基]苯基}二氢苯并噻喃二盐酸盐；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[8-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)辛基]二氢苯并噻喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[10-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)癸基]二氢苯并噻喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-苯基-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]二氢苯并噻喃；(3RS，4RS)-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]二氢苯并噻喃；(3RS，4RS)-7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-(9-戊硫基壬基)二氢苯并噻喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-(9-戊硫基壬基)二氢苯并噻喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-(9-戊基亚磺酰基壬基)二氢苯并噻喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)壬基]二氢苯并噻喃；和(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]二氢苯并噻喃。6.制备式(I)化合物及其盐的方法其中表示单键或双键；R1和R2彼此独立地表示氢、羟基或OR基团，其中R表示酰基或烷基；R3表示氢、低级烷基或卤代低级烷基，条件是，当表示双键时，R3不存在；R4表示氢或低级烷基；A表示式(a)、(b)、(c)或(d)的基团；-(CH2)m-S(O)n-R5(a)R5、R6和R7彼此独立地表示氢、烷基、卤代烷基、链烯基或卤代链烯基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子合在一起形成4-8元的杂环并且所述杂环可以被R5所取代；X表示O、S或NR8，其中R8表示氢或低级烷基；m是2-15的整数；n是0-2的整数；p是0-4的整数，其特征在于，将式(VIII)的化合物其中R3、R4和X如上所定义，P表示氢或保护了的...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵载天，朴声大，林炫锡，金周首，金成真，森川一美，神边义刚，西本昌弘，金明华，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]