通过TPA升高白细胞治疗肿瘤及静脉给药方法技术

本发明专利技术为医药技术领域提供了一种通过ＴＰＡ升高白细胞治疗肿瘤及静脉给药方法，它的主要特点是提供了通过某种结构化合物ＴＰＡ及异构体治疗肿瘤的方法，包括静脉输注给药和有效给药剂量，同时还提供了升高白细胞的ＴＰＡ化合物及用法用量和适用的静脉给药方法，采用上述三种方法可以有效的用于抗肿瘤和升高肿瘤患者因放、化疗引起的白细胞降低，使机体重新获得其免疫功能，静脉给药方法符合用药标准，有较好的稳定性。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术为医药
提供了一种通过TPA升高白细胞治疗肿瘤及静脉给药方法。本专利技术中化合物TPA是从巴豆油中提取的，具有生物活性的天然成份。多年来TPA一直被认为是一种辅致癌物或肿瘤促发物。见默克索引，第11版1164页7306条。TPA也被认为对皮肤有很强的刺激性，口服有毒。在有关产品目录中，TPA被描述为极强的小鼠皮肤肿瘤促发物，细胞培养中很强的促细胞分裂剂。有关产品目录中警告使用TPA应格外小心。文献报导TPA可诱导人早幼粒细胞性白血病细胞株HL-60分化。Weinberg,JP(科学213:655-657,1981)进一步报告TPA能诱导人早幼粒细胞性白血病细胞株HL-60分化成巨噬样细胞。然而，在以前的文献中没有一处报道过当给患者静脉输注TPA时能有效地升高白细胞和治疗白血病。白血病是一种白细胞成熟被阻止在细胞发育原始阶段的一种血液肿瘤。该病的特征在骨髓中原始细胞数目增多，而在不同程度上不能产生正常的造血细胞。该类疾病有急性、慢性之分。根据细胞特征，此类疾病还分为淋巴细胞性白血病和淋细胞性白血病。急性淋巴细胞性白血病(ALL)产生于淋巴组织中，但最初可证实它存在于骨髓中。急性粒细胞性白血病(AML)是由骨髓中造血于细胞或其子代细胞发生病变。急生粒细胞生白血病可分为若干白血病亚型，例如原始粒细胞性白血病，早幼粒细胞性白血病和单核细胞性白血病。慢性粒细胞性白血病的特征是在骨髓、血液、脾脏，有时也在其它组织中不成熟的粒细胞，嗜中性细胞，嗜嗜红细胞，嗜硷性细胞的异常增殖。大部分慢性粒细胞性白血病将发展转变成急生期，这种转变称之为“原始细胞危象”。本专利技术一般适用于白血病及其它肿瘤的治疗。本专利技术的目的是提供一种通过某种结构的TPA及用法用量来治疗肿瘤的方法。本专利技术的另一目的是提供一种通过某种结构的TPA及用法用量升高白细胞的方法。本专利技术的第三目的是提供一种适用于上述两专利技术目的静脉给药TPA结构及用法用量。现提供下述结 结构式中，R1、R2可以是氢 烷基，烷基的碳原子数为1-15个，也可以为烯烃基、苯基、苄基取代，形成不同的衍生物。R1、R2至少有一个不是氢取代，R3可以由氢或短链脂肪酰基取代。本专利技术中所涉及的化合物结构为 (肉豆蔻酸脂) (乙酸酯)R3=H全名为佛醇-12-肉豆蔻-13-乙酸酯，也可称为12-O-十四烷酰佛醇-13-乙酸酯(简称TPA或PMA)。上述烷基、烯烃基、苯基、苄基可被囟素原子，例如氯、氟取代，也可被硝基、胺基或其它基团取代。结构式Ⅰ中的化合物可用于抗肿瘤和升高肿瘤患者因放、化疗引起的白细胞降低。化合物TPA在人体已证明可将急性粒细胞性白血病患者的异常骨髓象降至认为患者达到缓解的骨髓象。在所治疗的患者中都确认为由慢性期发展成急变，且予后状况不好。在接受TPA治疗前，每位患者都不同程度用过常规化疗，包括羟基豚、马利兰、阿糖胞苷等，但由于患者对这些药物产生耐受性而治疗无效。患者接受TPA治疗后较短时间内就达到临床缓解。另外，在用TPA治疗期间和治疗后，患者均未出现骨髓抑制、感染和出血。大多数患者自首次应用TPA治疗起，临床缓解已起过6个月。另外，TPA也可用于治疗接受过放、化疗的肿瘤患者，以升高他们的白细胞针数。协助机体抗感染的白细胞对化疗药物特别敏感。如果这些抗感染白细胞在接受化疗的患者体内降到很低水平，那么患者将更易发生严重感染。已经证明TPA在化疗后和化疗期间能促进抗感染白细胞的迅速恢复。因此，TPA对于减少患者发生严重感染是非常有用的。患者的白细胞升高常发生在用TPA治疗后的一天时间内。本专利技术对升高类实体肿瘤患者，例如乳癌、肺癌、肠癌、前列腺癌因放、化疗引起的白细胞降低是有用的。TPA有助于维持白细胞或抗感染细胞在适当的水平。这些细胞的作用是包围和破坏已进入机体内的细菌。TPA通过其升高白细胞作用可减轻患者的感染，减少抗生素应有和缩短住院时间。通常，升高白细胞计数，机体可重新获得其免疫系统的重要组份。由于TPA具有升高白细胞计数的作用，因此，本专利技术也适用于任何白细胞降低的患者，包括爱滋病患者。为适应TPA静脉输注的要求，需进行TPA制剂研究。该制剂研究要求TPA可易与水混溶。分散的溶剂系统中，例如乙醇、丙醇、异丙醇等。其它适合于本专利技术目的水可溶性溶剂有乙二醇、丙烯二醇、聚乙二醇、甘油等。TPA制剂中可加入抗菌防腐剂，例如苯甲醇、苯酚、甲(苯)酚(邻位、间位、对位或混合体)，苯乙醇。为解决TPA水中溶解性问题，也可加入低浓度的适于静脉给药的表面活性剂，包括EL-620，EL吐温-80或吐温-20。上述溶剂、防腐剂和表面活性剂均符合药用标准，并由训练有素的制药人员按常规静脉注射配方制备TPA注射液。这种TPA注射剂当给人静脉输注时可与水混溶，无毒性，且有较好的稳定性，便于长期贮存。化合物TPA用于白血病治疗可采用静脉输注给药方式。其剂量选择约为0.001mg-1.5mmg/每人次，1-7次/每周，其疗程约为1-7周；较好的选择约为0.05mg-1mg/每人次，1-7次/每周，疗程约为1-7周；更好的选择约为0.1mg-0.6mg/每人次，1-7次/每周，疗程约为1-7周，最好的剂量选择是每人次静脉输注TPA0.1mg,0.25mg,0.5mg,1-7次/每周，疗程为1-7周。化合物TPA用于升高实体瘤患者因放、化疗引起的白细胞降低通常采用静脉输注方式给药。其给药方案是放、化疗停止后1-3天，白细胞明显减少时给于TPA。给药剂量选择约为0.1mg-0.5mg/每人次/每天，连续用药1-7天；最好的剂量选择约为0.15mg-0.25mg/每人次/每天，连续用药1-7天。治疗过程还应根据患者的骨髓抑制情况，患者的年龄、体重等因素，减少或增加给药次数。一般讲，对严重骨髓抑制的患者可适当增加给药次数，而不必加大每次给药量。分子结构Ⅰ包括的还有如下适合本专利技术目的化合物。这些化合物有市售。1)佛醇-13-丁酸酯； 2)佛醇-12-癸酸脂；3)佛醇-13-癸酸脂； 4)佛醇-12,13-二乙酸酯；5)佛醇-13,20-二乙酸脂；6)佛醇-12,13-二苯甲酸脂；7)佛醇-12,13-二丁酸脂； 8)佛醇-12,13-二癸酸酯；9)佛醇-12,13-二己酸酯； 10)佛醇-12,13-二丙酸酯；11)佛醇-12-肉豆蔻酸酯； 12)佛醇-13-肉豆蔻酸酯；13)佛醇-12-十四烷酰-13-乙酸酯(简称TPA或PMA)；14)佛醇-12,13,20-三乙酸脂；15)12脱氧佛醇-13-2-甲代丁烯酸酯；16)12-脱氧佛醇-1 3-2-甲代丁烯酸-20-乙酸酯；17)12-脱氧佛醇-13-异丁酸酯；18)12-脱氧佛醇-13-异丁酸-20-乙酸酯；19)12-脱氧佛醇-13-苯乙酸酯；20)12-脱氧佛醇-13-苯乙酸-20-乙酸酯；21)12-脱氧佛醇-13-肉豆蔻酸酯；22)12-脱氧佛醇-13-乙酸酯；23)佛醇-12-甲基巴豆酸-13-癸酸酯；24)佛醇-12-乙酸酯；25)佛醇-13-乙酸酯。TPA制剂配方A分别将0.01、0.25或0.25mg的TPA溶于1.3ml95-100％的乙醇和0.7ml 0.9％的生理盐水中。在无菌条件下，先将TPA溶于乙醇中，然后加入0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通过ＴＰＡ治疗肿瘤的方法，其特征是在采用下述结构化合物及异构体治疗肿瘤的方法，包括静脉输注给药和有效给药剂量＊＊＊结构式中，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可由氢，－Ｏ－＊－烷基取代，其中烷基含有１－１５个碳原子，也可为－Ｏ－＊－苯基，－ Ｏ－＊－苄基或其它取代衍生物；Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］至少有一个不是氢取代，Ｒ↓［３］可由氢和－Ｃ－短链烷基取代。

【技术特征摘要】
1.一种通过TPA治疗肿瘤的方法，其特征是在采用下述结构化合物及异构体治疗肿瘤的方法，包括静脉输注给药和有效给药剂 结构式中，R1和R2可由氢， 烷基取代，其中烷基含有1-15个碳原子，也可为 苯基， 苄基或其它取代衍生物；R1、R2至少有一个不是氢取代，R3可由氢和-C-短链烷基取代。2.如权利要求1所述，其特征在于其中有效剂量为每次给药大约0.001mg-1.5mg，每周给药1-7次，连续给药1-7周。3.如权利要求2所述，其特征在于其中有效剂量包括每次给药大约0.05mg-1mg，每周给药1-7次，连续给药1-7周。4.如权利要求3所述，其特征在于其中有效剂量包括每次给药大约0.05mg-0.6mg。5.如权利要求4所述，其特征在于其中有效剂量包括每周给药1mg，连续给药1-7周。6.如权利要求5所述，其特征在于其中有效给药剂量指用于白血病治疗。7.如权利要求6所述，其特征在于其中R1和R2至少一个是癸酸酯或肉豆蔻酸酯取代。8.如权利要求7所述，其特征在于其中R1和R2其中一个是 烷基，其中烷基含1-15个碳原子，另一个是 短莲烷基，R3为氢取代。9.如权利要求8所述，其特征在于其中有效剂量为每次给药大约为0.001mg-1.5mg，每周给药1-7次，连续给药1-7周。10.如权利要求9所述，其特征在于其有效给药剂量包括每次给药大约0.05mg-1mg每周给药1-7次，连续给药1-7周。11.如权利要求10所述，其特征在于其有效剂量包括每次给药大约0.05mg-0.6mg。12.如权利要求11所述，其特征在于其有效剂量包括每周给1mg，连续给药1-7周。13.如权利要求12所述，其特征在于其给药方法用于白血病治疗。14.如权利要求13所述，其特征在于其化合物结构式中R1为 R3为氢，即TPA。15.一种通过TPA升高白细胞的方法，其特征在于是采用下述结构化合物及异构体用于升高者白细胞，包括静脉输注给药和有效给药剂量。 结构式中，R1和R2可由氢， 烷基取代，其中烷基为含有1-15个碳原子，也可为 短链稀基 苯基， 苄基或其它取代衍物；R1和R2至少有一个不是氢取代，R3可由氢和 短链烷基取代。16.如权利要求15所述，其特征在于其有效剂量为每次大约给药0.001mg-1.5mg，每周给药1-7次，连续给药1-7周。17.如权利要求16所述，其特征在于其有效剂量包括每次给药大约0.05...

【专利技术属性】
技术研发人员：王国范，韩正涛，李建军，张立才，
申请(专利权)人：王国范，
类型：发明
国别省市：41[中国|河南]