含氧杂环化合物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）表示的含氧杂环化合物或其可药用盐。［式中，ｍ表示０～４的整数，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］相同或不同，表示氢原子、取代或非取代的低级烷基等，Ｒ↑［５］表示取代或非取代的低级烷氧基等，Ｒ↑［６］表示氢原子等，Ｙ表示式（Ⅱ）等，（式中，Ｒ↑［９］表示氰基等，Ｒ↑［１０］表示氢原子等，Ｒ↑［１１］表示羧基等，Ｒ↑［１２］表示氢原子等）］。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有磷酸二酯酶(PDE)Ⅳ抑制作用，作为支气管哮喘、变应性鼻炎、特应性皮炎、肾炎等炎症变应性疾病，慢性闭塞性肺疾病、风湿、多发性硬化、克罗恩氏病、干癣、全身性红斑狼疮等自身免疫疾病，抑郁症、健忘症、痴呆症等中枢神经系统的疾病，心衰竭、休克、脑血管障碍等引起的缺血再灌流伴有的脏器障碍，胰岛素抵抗性引起的糖尿病、创伤、艾滋病、骨质疏松、尿路结石、尿失禁等的治疗药，疲劳、倦怠等的改善剂有用的含氧杂环化合物。已知如果使炎症型白细胞的细胞内cAMP浓度上升，可以抑制它们的活化。白细胞的活化会导致以肿瘤坏死因子(TNF)为主的炎症性细胞因子的分泌、细胞间粘连分子(ICAM)等细胞粘连分子的表达及其引起的细胞浸润〔J.Mol.Cell.Cardiol.,12卷(Suppl.Ⅱ),S61(1989年)〕。已知如果气管平滑肌细胞内的cAMP浓度上升可以抑制其收缩〔T.J.Torphy in Directions for New Anti-AsthmaDrugs,eds.S.R.O’Donell and C.G.A.Persson,37(1988)Birkhauser-Verlag〕。气管平滑肌的收缩是以支气管哮喘为主的病态。在心肌缺血等缺血再灌流脏器障碍中，在病变部位确认有嗜中性粒细胞等炎症性白细胞的浸润。已经清楚在这些炎症性细胞或气管平滑肌细胞中，主要是Ⅳ型PDE(PDEⅣ)与cAMP的分解有关。因此，可以期待PDEⅣ选择性抑制剂对于炎症性疾病或气管闭塞性疾病、缺血性疾病具有治疗和/或预防效果。PDEⅣ抑制剂伴有cAMP上升，可以抑制TNFα、白介素(IL)-8等炎症性细胞因子的分泌，因此进一步期待可以防止通过这些细胞因子转播的炎症反应的进展迁延。例如，有报道指出TNFα使肌肉和脂肪细胞的胰岛素受体的磷酸化机构降低，是胰岛素抵抗性糖尿病的一个原因〔J.Clin.Invest.,94卷，1543页(1994年)〕。同样，TNFα与风湿、多发性硬化、克罗恩氏病等自身免疫疾病的发病进展有关，提示PDEⅣ抑制剂可能对这些疾病有效〔Nature Medicine,1卷，211页，(1995年)以及同，1卷，244页(1995年)〕。另外，报道了TNFα与透析后或癌症患者的疲劳感的关系〔Internation Journal of Artificial Organs,21卷，83页(1998年)以及Oncology Nursing Forum,19卷，419页(1992年)〕。因此，可以期待PDEⅣ抑制剂对疲劳、倦怠等的改善有效。有报道指出增加cAMP的药物可以促进创伤的治愈〔日本药理学会第68回年会(名古屋)，演题P3-116(1995年)〕。PDEⅣ抑制剂在骨质疏松的动物模型——癌性骨减少模型、坐骨神经切除模型和卵巢摘出模型中显示治疗效果，提示可能成为骨质疏松治疗药〔Jpn.J.Pharmacol.,79卷，477页(1999年)〕。已知尿道的松弛可以促进结石的排出，PDEⅣ抑制剂可以尿道的蠕动，提示可能对尿路结石的治疗和/或预防有效〔J.Urol.,160卷，920页(1998年)〕。特开平7-242543以及特开平7-242655中公开了作为肝疾病治疗药的1,4-苯并二噁烷衍生物。WO92/10494中公开了具有5-羟色胺(5HT)3受体拮抗作用的1,4-苯并二噁烷衍生物。US5166367中公开了具有抗幻觉作用的1,4-苯并二噁烷衍生物。特开昭63-179868中公开了具有血管扩张作用的1,4-苯并二噁烷衍生物。AU521225中公开了公开了以肉桂酰基哌嗪作为合成中间体的1,4-苯并二噁烷衍生物。WO98/22455中公开了具有PDE Ⅳ抑制活性的1,4-苯并二噁烷衍生物。本专利技术涉及通式(Ⅰ)表示的含氧杂环化合物或其可药用盐。 {式中，m表示0～4的整数，R1、R2、R3和R4相同或不同，表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的环烷基、多环烷基、取代或非取代的低级烷氧基羰基、取代或非取代的低级烷酰基、取代或非取代的低级烷酰氧基、氰基、羟基、取代或非取代的低级烷氧基、取代或非取代的低级烯基、取代或非取代的环烯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳香族杂环基团或者取代或非取代的芳烷基，或者R1、R2、R3和R4中存在于同一碳原子上的2个基团与该碳原子连在一起形成螺饱和碳环，或者R1、R2、R3和R4中存在于相邻碳原子上的2个基团与相邻的2个碳原子连在一起形成饱和碳环，或者R1、R2、R3和R4中存在于相邻碳原子上的2个基团连在一起表示键(与已经存在的键一起形成双键)，或表示-CONR7R8(式中，R7和R8相同或不同，表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级烷酰基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳香族杂环基团或者取代或非取代的芳烷基，或者R7和R8与相邻的氮原子连在一起形成取代或非取代的杂环基团)，R5表示羟基或取代或非取代的低级烷氧基，R6表示氢原子或卤素，Y表示式(Ⅱ) 〔式中，R9表示氰基、乙炔基或氨基甲酰基，R10表示氢原子，或R9和R10连在一起表示键(与已经存在的键连在一起表示双键)，R11表示羟基、甲酰基、取代或非取代的低级烷氧基、取代或非取代的四唑基、-NR13R14(式中，R13和R14相同或不同，表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级烷酰基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳香族杂环基团或者取代或非取代的芳烷基，或者R13和R14与相邻的氮原子连在一起形成取代或非取代的杂环基团)、-COOR15(式中，R15表示氢原子或取代或非取代的低级烷基)、-CONR16R17(式中，R16和R17相同或不同，表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级烷酰基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳香族杂环基团或者取代或非取代的芳烷基，或者R16和R17与相邻的氮原子连在一起形成取代或非取代的杂环基团)或-CH2COOR18(式中，R18表示氢原子或取代或非取代的低级烷基)，R12表示氢原子或取代或非取代的低级烷氧基，或者R11和R12连在一起表示-OCH2(CH2)PO-(式中，p表示1～3的整数)、-CR19R20O-(式中R19和R20相同或不同，表示氢原子或氰基)、=CHOR21(式中，R21表示取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级烯基或者取代或非取代的芳烷基)、=CHCOOR22(式中，R22表示氢原子或取代或非取代的低级烷基)或=O〕、式(Ⅲ) 〔式中，n表示0～4的整数，X表示CH2、NR23(式中，R表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级烷酰基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳香族杂环基团或者取代或非取代的芳烷基)或0〕、式(Ⅳ) 〔式中，Z1-Z2-Z3表示O-N=CH、S-N=CH、O-CH=CH、S-CH=CH、N=CH-S、N=CH-O、C(=O)-NH-NH、C(=O)-N=N、C(=O)-CH2-C(=O)、C(=O)-NRa-C(=O)(式中，Ra表示氢原子、取代或非取代的低级烷基或者取代或非本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）表示的含氧杂环化合物或其可药用盐，＊＊＊ （Ⅰ）式中，ｍ表示０～４的整数，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］相同或不同，表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的环烷基、多环烷基、取代或非取代的低级烷氧基 羰基、取代或非取代的低级烷酰基、取代或非取代的低级烷酰氧基、氰基、羟基、取代或非取代的低级烷氧基、取代或非取代的低级烯基、取代或非取代的环烯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳香族杂环基团或者取代或非取代的芳烷基，或者Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］中存在于同一碳原子上的２个基团与该碳原子连在一起形成螺饱和碳环，或者Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］中存在于相邻碳原子上的２个基团与相邻的２个碳原子连在一起形成饱和碳环，或者Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］中存在于相邻碳原子上的２个基团连在一起表示键（与已经存在的键一起形成双键），或表示－ＣＯＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］（式中，Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］相同或不同，表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级烷酰基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳香族杂环基团或者取代或非取代的芳烷基，或者Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］与相邻的氮原子连在一起形成取代或非取代的杂环基团），Ｒ↑［５］表示羟基或取代或非取代的低级烷氧基，Ｒ↑［６］表示氢原子或卤素，Ｙ表示式（Ⅱ）＊＊＊ （Ⅱ）［式中，Ｒ↑［９］表示氰基、乙炔基或氨基甲酰基，Ｒ↑［１０］表示氢原子，或Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］连在一起表示键（与已经存在的键连在一起表示双键），Ｒ↑［１１］表示羟基、甲酰基、取代或非取代的低级烷氧 基、取代或非取代的四唑基、－ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］（式中，Ｒ↑［１３］和Ｒ↑［１４］相同或不同，表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级烷酰基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳香族杂环基团或者取代或非取代的芳烷基，或者Ｒ↑［１３］和Ｒ↑［１４］与相邻的氮原子连在一起形成取代或非取代的杂环基团）、－ＣＯＯＲ↑［１５］（式中，Ｒ↑［１５］表示氢原子或取代或非取代的低级烷基）、－ＣＯＮＲ↑［１６］Ｒ↑［１７］（式中，Ｒ↑［１６］和Ｒ↑［１７］相同或不同，表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级烷酰基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或...

【技术特征摘要】
JP 1998-9-3 249685/98;JP 1999-3-26 82758/991.式(Ⅰ)表示的含氧杂环化合物或其可药用盐， 式中，m表示0～4的整数，R1、R2、R3和R4相同或不同，表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的环烷基、多环烷基、取代或非取代的低级烷氧基羰基、取代或非取代的低级烷酰基、取代或非取代的低级烷酰氧基、氰基、羟基、取代或非取代的低级烷氧基、取代或非取代的低级烯基、取代或非取代的环烯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳香族杂环基团或者取代或非取代的芳烷基，或者R1、R2、R3和R4中存在于同一碳原子上的2个基团与该碳原子连在一起形成螺饱和碳环，或者R1、R2、R3和R4中存在于相邻碳原子上的2个基团与相邻的2个碳原子连在一起形成饱和碳环，或者R1、R2、R3和R4中存在于相邻碳原子上的2个基团连在一起表示键(与已经存在的键一起形成双键)，或表示-CONR7R8(式中，R7和R8相同或不同，表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级烷酰基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳香族杂环基团或者取代或非取代的芳烷基，或者R7和R8与相邻的氮原子连在一起形成取代或非取代的杂环基团)，R5表示羟基或取代或非取代的低级烷氧基，R6表示氢原子或卤素，Y表示式(Ⅱ) 〔式中，R9表示氰基、乙炔基或氨基甲酰基，R10表示氢原子，或R9和R10连在一起表示键(与已经存在的键连在一起表示双键)，R11表示羟基、甲酰基、取代或非取代的低级烷氧基、取代或非取代的四唑基、-NR13R14(式中，R13和R14相同或不同，表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级烷酰基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳香族杂环基团或者取代或非取代的芳烷基，或者R13和R14与相邻的氮原子连在一起形成取代或非取代的杂环基团)、-COOR15(式中，R15表示氢原子或取代或非取代的低级烷基)、-CONR16R17(式中，R16和R17相同或不同，表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级烷酰基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳香族杂环基团或者取代或非取代的芳烷基，或者R16和R17与相邻的氮原子连在一起形成取代或...

【专利技术属性】
技术研发人员：大岛悦男，柳川幸治，真部治彦，三木一郎，增田吉昭，
申请(专利权)人：协和发酵工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]