用作癌症治疗的萘甲酸酰胺的醚制造技术

本发明专利技术涉及萘甲酸和异喹啉甲酸酰胺以及相关的式（Ⅰ）化合物以及它们作为药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作癌症治疗的萘甲酸酰胺的醚专利技术简述本专利技术涉及萘甲酸和异喹啉甲酸酰胺及相关化合物以及它们作为药 物的用途。更具体而言，本专利技术涉及用于治疗蛋白激膝农赖性疾病的可以 被描述为萘甲酸和异会啉曱酸酰胺的化合物及相关化合物，它们在制备用 于治疗所述疾病的药物组合物中的用途，在治疗所述疾病中的使用方法， 可用于治疗所述疾病的包含萘甲酸和异喹啉甲酸酰胺及相关化合物的药 物制剂，用于治疗所述疾病的萘甲酸和异喹啉甲酸酰胺及相关化合物，包 含这些萘甲酸和异壹啉甲酸酰胺及相关化合物的药物制剂，制备萘甲酸和 异会啉甲酸酰胺及相关化合物的方法，萘甲酸和异会啉曱酸酰胺及相关化 合物的上述用途和使用方法，和/或用于治疗动物体或人体的这些萘曱酸和 异奮啉曱酸酰胺及相关化合物。本专利技术涉及下述其它主题。
技术介绍
蛋白激酶(PK)是催化细胞蛋白质中的特定丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残 基的磷酸化的酶。底物蛋白质的这些翻译后修饰可用作调节细胞增殖、细 胞活化和/或细胞分化的分子开关。已经在许多疾病状态(包括良性和恶性 增殖性紊乱)中观察到PK活性异常或过度。通过使用PK抑制剂，常常能 够在体外调节细胞活性，并且在许多情况下能够在体内治疗疾病、例如增 殖性紊乱。由于存在许多蛋白激酶抑制剂和大量增殖性和其它PK相关性疾病， 因此始终需要提供可用作PK抑制剂和因而可用于治疗这些蛋白酪氨酸激 酶(PTK)相关性疾病的新化合物类别。所需要的是具有药用益处的PK抑 制性化合物的新类别。费城染色体是慢性髓性白血病(CML)的标志，它携带含有5C及基因的 N-端外显子和J5丄基因的主要C-端部分(外显子2-ll)的杂合基因。该基因编码了一种210kD蛋白质p210Bcr-Abl，该蛋白质的Abl序列含有在野 生型c-Abl中受严格调控、但是在Bcr-Abl融合蛋白中,皮组成性激活的Abl 酪氨酸激酶结构域。这种失控的酪氨酸激酶与导致细胞转化和细胞失控增 殖的多种细胞信号通路相互作用(Lugo等人，《科学》(Sc/e"ce) ^2， 1079 )。也已经鉴定出Bcr-Abl蛋白的突变形式。已经公布了 于Bcr-Abl的 突变形式的详细综述(Cowan-Jones等人，《药物化学短评》(M/w/及ev/en^ /" MC"a/ CA麵.考)，2004, 4 285-299)。专利技术概述目前研究人员已发现，可以被描述为属于萘曱酸和异奮啉甲酸酰胺类 的多种化合物及相关化合物能够抑制多种蛋白酪氨酸激酶。下文详细描述 的式I化合物尤其对蛋白激酶、例如蛋白酪氨酸激酶显示出抑制作用。作 为受本公开内容的化合物所抑制的激酶的实例，可以提及的有c-Abl和 Bcr-Abl,特别是可以提及Bcr-Abl的抑制。本专利技术的化合物还抑制Bcr-Abl 激酶的突变形式。其它受抑制的激酶包括KDR、 LCK和Ret。所公开的 化合物适于抑制一种或多种这些激酶和/或其它受体蛋白酪氨酸激酶和/或 非受体酪氨酸激酶(例如Raf)和/或抑制这些酶的突变体。鉴于化合物的这 些活性，可将它们用于治疗与尤其是这类激酶(尤其是上述激酶)的活性异 常或过度相关的疾病。本专利技术的化合物的目标激酶的一个类别是Bcr-Abl突变体。尤其可以 提及的有突变体Glu255—赖氨酸、Glu255—缬氨酸或Thr315—异亮氨酸， 更尤其是Thr315—异亮氨酸突变体。其它Bcr-Abl突变体包括Met244—Val、 Phe317—Leu、 Leu248—Val、 Met343—Thr、 Gly250—Ala、 Met351—Thr、 Gly250—Glu、 Glu355—Gly、 Gln252—His、 Phe358—Ala、 Gln252—Arg、 Phe359—Val、 Tyr253—His、 Val379—Ile、 Tyr253—Phe、 Phe382—Leu、 Glu255—Lys、 Leu387—Met、 Glu255—Val、 His396—Pro、 Phe31Ue、 His396—Arg、 Phe311—Leu、 Ser417—Tyr、 Thr315—Ile、 Glu459—Lys和Phe486—Ser。专利技术详述<formula>formula see original document page 16</formula>其中V、 W、 X和Y各自独立地选自N或C-R3;Rl和R2各自独立地选自H、 NH2、 NH杂芳基、NHCONH2、 NHCONH(C,國7烷基)、NHCON(Ci.7烷基)2、 NHCOR5、 NHCOOR5;并且 Rl和R2不同时为H;R3是氢、卤素或d々烷基；R4是被取代的苯基或包括一个或多个氮原子的被取代的杂芳基，被取 代的苯基或被取代的杂芳基被三氟甲基和至少一个另外的不同取代基取 代，所述另外的不同取代基不是氟、氯或曱基；R5在每次出现时独立地选自Cw烷基、Cw环烷基、Cw链烯基、C2_7 炔基、Cw杂环烷基、芳基、杂芳基； 或其可药用盐， 条件是，式I化合物不是6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-曱酸-酰胺，6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(1-甲基-哌啶-4-叉基甲 基)-3-三氟甲基-苯基-酰胺，6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸4-(1-甲基-哌咬-4-基氧基)-3-三氟曱基-苯基卜酰胺，6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-l-基)-3-三氟甲基-苯基-酰胺，6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(9-甲基-3，9-二氮杂双环[3.3.1壬烷-3-基曱基)-3-三氟曱基-苯基-酰胺，6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-曱酸-酰胺，6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-l-甲酸-酰胺，6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸甲基-3-(三氟甲基)苯基]-酰胺，6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-曱酸3-(4-曱基-l-哌嗪基)-5-(三氟 曱基)苯基]-酰胺，6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-l-甲酸[3-(4-苯基甲基-l-哌嗪 基)-5-(三氟甲基)苯基-酰胺，l--氨基甲酸，l，l-二甲基乙基酯，6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-l-甲酸[4-[(3S)-3-氨基-l-哌啶基卜3-三氟甲基-苯基卜酰胺，6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸-3-三氟甲基-苯基卜酰胺，6-[6-(环丙基羰基)氨基-嘧啶-4-基氧基-萘-l-甲酸[4-(l，l-二氧化-4-硫 吗啉基)-3-三氟曱基-苯基卜酰胺，6_[6-(环丙基羰基)氨基-嘧啶-4-基氧基-萘-1-曱酸[4-[(3R)-3-氨基-l-哌 吱基-3-三氟甲基-苯基-酰胺，6-\--3-(三氟甲基)苯基-l-萘甲酰胺，6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗓-l-基甲基)-3-三氟 甲基-苯基-酰胺，6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-甲酸[4-(4-甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物　＊＊＊　（Ⅰ）　其中　Ｖ、Ｗ、Ｘ和Ｙ各自独立地选自Ｎ或Ｃ－Ｒ３；　Ｒ１和Ｒ２各自独立地选自Ｈ、ＮＨ↓［２］、ＮＨ杂芳基、ＮＨＣＯＮＨ↓［２］、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ↓［１－７］烷基）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ↓［１－７］烷基）↓［２］、 ＮＨＣＯＲ５、ＮＨＣＯＯＲ５；并且Ｒ１和Ｒ２不同时为Ｈ；　Ｒ３是氢、卤素或Ｃ↓［１－７］烷基；　Ｒ４是被取代的苯基或包括一个或多个氮原子的被取代的杂芳基，被取代的苯基或被取代的杂芳基被三氟甲基和至少一个另外的不同取代基取代，所述另外的不 同取代基不是氟、氯或甲基；　Ｒ５在每次出现时独立地选自Ｃ↓［１－７］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［２－７］链烯基、Ｃ↓［２－７］炔基、Ｃ↓［３－５］杂环烷基、芳基、杂芳基；　或其可药用盐，　条件是，式Ⅰ化合物不是：　６－（６－乙 酰氨基－嘧啶－４－基氧基）－萘－１－甲酸［４－（１－甲基－哌啶－４－基甲基）－３－三氟甲基－苯基］－酰胺，　６－（６－乙酰氨基－嘧啶－４－基氧基）－萘－１－甲酸［４－（１－甲基－哌啶－４－叉基甲基）－３－三氟甲基－苯基］－酰胺，　６－（ ６－乙酰氨基－嘧啶－４－基氧基）－萘－１－甲酸［４－（１－甲基－哌啶－４－基氧基）－３－三氟甲基－苯基］－酰胺，　６－（６－乙酰氨基－嘧啶－４－基氧基）－萘－１－甲酸［４－（３－二甲基氨基－吡咯烷－１－基）－３－三氟甲基－苯基］－酰胺，　 　６－（６－乙酰氨基－嘧啶－４－基氧基）－萘－１－甲酸［４－（９－甲基－３，９－二氮杂双环［３．３．１］壬烷－３－基甲基）－３－三氟甲基－苯基］－酰胺，　６－（６－乙酰氨基－嘧啶－４－基氧基）－萘－１－甲酸［４－（４－环丙基－哌嗪－１－基 甲基）－３－三氟甲基－苯基］－酰胺，　６－（６－乙酰氨基－嘧啶－４－基氧基）－萘－１－甲酸［４－（１，１－二氧化－４－硫吗啉基）－３－三氟甲基－苯基］－酰胺，　６－（６－乙酰氨基－嘧啶－４－基氧基）－萘－１－甲酸［４－［［（＋／－）－３ －（二甲基氨基）－１－吡咯烷基］甲基］－３－（三氟甲基）苯基］－酰胺，　６－（６－乙酰氨基－嘧啶－４－基氧基）－萘－１－甲酸［３－（４－甲基－１－哌嗪基）－５－（三氟甲基）苯基］－酰胺，　６－（６－乙酰氨基－嘧啶－４－基氧基）－萘－１－ 甲酸［３－（４－苯基甲基－１－哌嗪基）－５－（三氟甲基）苯基］－酰胺，　１－［４－［［［６－（６－乙酰氨基－嘧啶－４－基氧基）...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：PW曼雷，J舍普费尔，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]