合成８－［｛１－（３，５－双－（三氟甲基）苯基）－乙氧基｝－甲基］－８－苯基－１，７－二氮杂－螺［４．５］癸－２－酮化合物的方法和中间体技术

本申请公开了一种合成８－［｛１－（３，５－双－（三氟甲基）苯基）－乙氧基｝－甲基］－８－苯基－１，７－二氮杂－螺［４．５］癸－２－酮化合物的方法，包括在乙酸存在下使式２７ａ－磺酸盐化合物与锌反应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请基于并要求2007年3月22日申请的美国临时申请号60/919,666的优先权，该临时申请通过引用整体结合到本文中。专利
本申请公开了一种制备8-[{1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮化合物的新方法，所述化合物具有例如作为NK-1受体拮抗剂化合物的用途，并公开了可用于合成所述化合物的中间体。
技术介绍
对于本章节中或本申请的任何章节中的所有出版物、专利或专利申请的的引用或提及并不是承认这样的出版物是本专利技术的先有技术。 二氮杂螺癸-2-酮(例如8-[{1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮，例如(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(式I化合物))的制备已描述于2006年5月23日授予的美国专利号7,049,320(′320专利)，该专利的公开内容通过引用整体结合到本文中。 ′320专利中描述的化合物被分类为速激肽化合物，并且为神经肽神经激肽-1受体的拮抗剂(在本文称作“NK-1受体拮抗剂”)。已描述了其它NK1受体拮抗剂及其合成，例如在Wu等人，Tetrahedron 56，3043-3051(2000)；Rombouts等人，Tetrahedron Letters 42，7397-7399(2001)；Rogiers等人，Tetrahedron 57，8971-8981(2001)及公开国际申请号WO 05/100358中所描述的那些，所述的各文献均通过引用整体结合到本文中。 “NK-1”受体拮抗剂已显示为有用的治疗剂，例如针对疼痛、炎症、偏头痛、呕吐和伤害感受的治疗。上述′320专利中公开的许多化合物中有一些新颖的二氮杂螺癸-2-酮，包括式I化合物，其可用于治疗与化疗治疗相关的恶心和呕吐(化疗诱发的恶心和呕吐，CINEE)。 在′320专利中一般依照流程I的合成方法制备式I化合物，获得8-[{1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮化合物。 流程I S-异构体与R-异构体的比率为3∶2(使用5∶95IPA/己烷，在CHIRALCEL ODHPLC柱上分离异构体) 在′320专利中描述的制备式I化合物的方法以18个独立步骤由市售可得的起始物质进行(参见′320专利的43列55行至45列20行；75列55行至80列21行；90列35行至63行；和98列1行至99列24行)。在′320专利中所述方法的许多步骤中，必须在用于随后的步骤之前分离或者分离并纯化中间体化合物，为此，常使用柱层析。一般而言，在′320专利中所述的合成流程会消耗比所需百分率更大的起始化合物和中间化合物，生产了不需要的异构体。 专利技术目标和概述 由上可见，需要的是以下的制备8-[{1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮化合物的合成流程反应步骤数减少，提升了转变为所需立体异构体的中间体化合物的百分率，并且提供的反应流程的可行生产规模升高到适于商业规模制备的批次量大小。 本专利技术有利地提供这些目标和其它目标，其在一个方面是按照流程II制备式I的8-[{1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮化合物的方法。 流程II 所述方法包括 (a)使式III的保护型烯胺与硝化剂反应，以形成相应的保护型硝基-烯胺，并随后将所述产物还原为式IV的保护型哌啶； (b)通过在钯催化剂存在下使步骤“a”的式IV的保护型哌啶与氢反应，去保护式IV的保护型哌啶，以形成式V的化合物； (c)通过在迈克尔加成条件下使式V的化合物与迈克尔受体和丙烯酸酯反应，烷基化式V的化合物，以形成式27a和27b的化合物； (d)通过使来自步骤“c”的含有式27a化合物的反应混合物与式R5-SO3H的磺酸反应，选择性沉淀在烷基化步骤“c”中形成的式27a的游离碱化合物的磺酸盐，以形成式27a-磺酸盐的沉淀； (e)还原并环化式27a-磺酸盐的化合物，以形成式I的内酰胺；和 (f)任选地，通过使式I的游离碱化合物与HCl反应，沉淀式I化合物的盐酸盐形式。 本专利技术的一个方面是提供合成式I的内酰胺化合物的方法，所述方法包括以一锅反应还原和环化式27a-磺酸盐化合物。在某些实施方案中，优选通过在锌金属存在下用乙酸处理式27a-磺酸盐化合物进行反应。在某些实施方案中，优选将式27a的化合物溶解在浓乙酸中，并将溶液导入锌粉/乙酸混悬液中。尽管不希望受理论束缚，据信由锌金属/乙酸反应环境提供的反应条件首先将硝基还原为氨基，然后通过酯基的酰基部分的酸催化取代形成内酰胺，由此环化式27a化合物，并形成式I的内酰胺。 本专利技术的另一方面是使用迈克尔加成反应由式V化合物提供式27a化合物，基于所用的式V化合物的量产生至少约60％的式27a化合物。在某些实施方案中，优选选择碱性氧化铝进行迈克尔加成。在某些实施方案中，优选由具有式28a化合物结构的丙烯酸酯选择丙烯酸酯用作步骤“c”中的迈克尔受体 其中R1为具有至多6个碳原子的直链、支链或环形烷基、苯基、2-甲氧基-乙基、2-(二甲基氨基)乙基、(L)-薄荷基、(D)-薄荷基、二甲基酰胺(dimethylamide)、(R)-苄基-噁唑烷酮酰胺、(S)-苄基-噁唑烷酮酰胺、异冰片基、顺-蒎烷-2-基、异松蒎基(isopinocampheyl)、金刚烷基甲基、2-金刚烷基、1-金刚烷基和(-)-8-苯基薄荷基，更优选地，R1选自甲基、(-)-8-苯基薄荷基、异冰片基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、金刚烷甲烷基(adamantine methanyl)和(+)-异松蒎基，更优选地，R1选自甲基和异冰片基。在某些实施方案中，优选使用碱性氧化铝进行迈克尔加成，更优选地，使用具有IV级Brockman活性的碱性氧化铝。在某些实施方案中，优选使用R1-丙烯酸酯迈克尔受体进行迈克尔加成，其中“R1”选自甲基-和-异冰片基，更优选地R1为甲基。 在某些实施方案中，在步骤“d”沉淀步骤中，优选使用式R5-SO3H的磺酸或草酸，例如甲磺酸，以沉淀式27a-磺酸盐化合物的磺酸盐。在某些实施方案中，优选由甲基、烷基、苄基和对甲苯基选择R5，更优选R5为甲基。 本专利技术的其它方面和优势由以下的详述将变得显而易见。 专利技术详述 除非在下文中另有说明，在本文一般性流程、实施例和整个说明书中使用的术语包括以下的缩写及其含义Me(甲基)；Bu(丁基)；t-Bu(叔丁基)；Et(乙基)；Ac(乙酰基)；t-Boc或t-BOC(叔丁氧基羰基)；DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；THF(四氢呋喃)；DIPEA(二异丙基乙胺)；MTBE(甲基叔丁醚)；RT(室温，一般为25C)；TFA(三氟乙酸)；TEA(三乙胺)。 除本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式Ⅰ的内酰胺化合物的方法，　＊＊＊　式Ⅰ　所述方法包括在乙酸存在下使式２７ａ－磺酸盐化合物　＊＊＊　式２７ａ－磺酸盐　与锌反应，由此形成式Ⅰ的内酰胺，其中Ｒ１选自具有至多６个碳原子的直链、支链或环形烷基、苯基、２－甲氧基－乙 基、２－（二甲基氨基）乙基、（Ｌ）－薄荷基、（Ｄ）－薄荷基、二甲基酰胺、（Ｒ）－苄基－噁唑烷酮酰胺、（Ｓ）－苄基－噁唑烷酮酰胺、异冰片基、顺－蒎烷－２－基、异松蒎基、金刚烷基甲基、２－金刚烷基、１－金刚烷基和（－）－８－苯基薄荷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-3-22 60/919,6661.一种制备式I的内酰胺化合物的方法，式I所述方法包括在乙酸存在下使式27a-磺酸盐化合物式27a-磺酸盐与锌反应，由此形成式I的内酰胺，其中R1选自具有至多6个碳原子的直链、支链或环形烷基、苯基、2-甲氧基-乙基、2-(二甲基氨基)乙基、(L)-薄荷基、(D)-薄荷基、二甲基酰胺、(R)-苄基-噁唑烷酮酰胺、(S)-苄基-噁唑烷酮酰胺、异冰片基、顺-蒎烷-2-基、异松蒎基、金刚烷基甲基、2-金刚烷基、1-金刚烷基和(-)-8-苯基薄荷基。2.权利要求1的方法，其中如下制备所述式27a-磺酸盐的化合物在迈克尔加成反应条件下，在碱存在下，使式28的化合物式28，与式28a的R1-丙烯酸酯化合物式28a反应，其中R1为具有至多6个碳原子的直链、支链或环形烷基、苯基、2-甲氧基-乙基、2-(二甲基氨基)乙基、(L)-薄荷基、(D)-薄荷基、二甲基酰胺、(R)-苄基-噁唑烷酮酰胺、(S)-苄基-噁唑烷酮酰胺、异冰片基、顺-蒎烷-2-基、异松蒎基、金刚烷基甲基、2-金刚烷基、1-金刚烷基和(-)-8-苯基薄荷基。3.权利要求2的方法，其中R1选自降冰片基和甲基。4.权利要求2和3中任一项的方法，其中所述碱为碱性氧化铝。5.权利要求3的方法，其中所述碱为具有IV级Brockman活性的碱性氧化铝。6.一种制备式I化合物的方法，式I所述方法包括(a)使式III的保护型烯胺与硝化剂反应，其中式III中的R2为可通过催化性氢化除去的烯胺保护基，式III以形成相应结构式的保护型硝基-烯胺，并随后将所述产物还原为式IV的保护型哌啶，其中R2如上定义；式IV(b)通过在钯催化剂存在下使步骤“a”的式IV的保护型哌啶与氢反应，去保护式IV的保护型哌啶，以形成式V的化合物，式V；(c)通过在迈克尔加成条件下使式V的化合物与式28a的丙烯酸酯反应，烷基化式V的化合物，式28a，以形成式27a和27b的化合物，式27a式27b；(c)通过使在步骤“c”中形成的式27a和27b的化合物与式R5-SO3H的磺酸反应，沉淀式27a-磺酸盐的磺酸盐，式27a-磺酸盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：I默格尔斯贝尔格，DH谢勒尔，ME赫滕罗赫，徐汉忠，S帕利瓦尔，NY石，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]