４－（吡咯烷－１－基）喹啉化合物在杀死临床潜伏微生物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了式（Ｉ）化合物在制备用于杀死临床潜伏微生物的药物中的应用，其中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３和Ｅ具有说明书中给出的含义。本发明专利技术还提供了式（Ｉ）化合物在治疗微生物感染中的应用，以及一些式（Ｉ）化合物化合物自身。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】4-(吡咯烷-1-基)喹啉化合物在杀死临床潜伏微生物中的应用 本专利技术涉及基于4-(妣咯烷-l-基)喹啉环系的化合物在杀死临床潜伏微生物中 的应用。本专利技术还涉及这样的化合物在治疗微生物感染中的应用，以及特别是一些化合物 自身。 本说明书中有关以前出版文件的列出或讨论并不是必须承认所述文件是现有技 术状态的一部分或者是通常的一般知识。 在引入抗生素之前，患有急性细菌感染(例如肺结核或肺炎)的患者具有低的存 活机会。例如，肺结核的死亡率大约为50%。 虽然在在二十世纪四十年代和五十年代引入了抗菌剂迅速改变了这种状况，但是 细菌的反应是进行性地获得对于常用抗生素的抗药性。目前，全球每个国家都有对抗生素 具有抗药性的细菌。实际上，在美国，超过70%的产生医院获得性感染的细菌对于常用于治 疗感染的主要抗微生物剂中的至少一种有抗药性(参见Nature Reviews, DrugDiscovery 1,895-910(2002))。 解决日益出现抗药性细菌问题的一种方法是开发出新的抗微生物剂种类。然而，直到2000年引入linezolid，在过去的37年没有新种类的抗生素上市。此外，甚至开发的新抗生素种类也仅提供了暂时的问题解决，实际上已经有报道一些细菌对于linezolid有抗药性(参见Lancet 357,1179(2001)和Lancet 358， 207-208 (2001))。 为了发展对于细菌抗药性问题的更长期解决，显然需要另外的替代方法。 一种这样的替代方法是尽可能地模拟细菌对于重要抗生素发展出抗药性的机会。 因此，可以采用的策略包括限制抗生素在非急性感染治疗中的使用，以及控制喂养给动物以及促进生长的抗生素。 然而，为了更有效地解决该问题，需要知道细菌对于抗生素产生抗药性的确切机 理。这就需要首先考虑目前的抗生素是如何起作用而杀死细菌的。 抗微生物剂靶向于细菌代谢的必需组分。例如，|3 _内酰胺类抗生素(例如青霉素 类抗生素和头孢菌素类抗生素)抑制细胞壁合成，而其他抗生素抑制多个靶目标，例如DNA 回旋酶(喹诺酮类抗生素)和蛋白合成(例如大环内酯类抗生素、氨基糖苷类抗生素、四环 素类抗生素和噁唑烷酮类抗生素)。抗微生物剂所抗的生物范围会有效改变，这取决于哪些 微生物是严重依赖于被抑制的代谢步骤。此外，对于细菌的作用可从仅仅抑制生长(即抑 菌作用，如使用抗生素例如四环素类抗生素所观察到的)到完全杀死(即杀菌作用，如使用 例如青霉素所观察到的)之间变化。 细菌已经在地球上生长了三百万年以上，并且在那时已经需要对数目极多的环境 应力做出反应。因此，细菌已经发展出表面上无穷多的机制，通过这些机制细菌可以对抗生 素所施加给它们的代谢应力做出反应，这也许不令人惊奇。实际上，细菌可以产生抗药性的 机理包括与药物失活、作用位点修饰、细胞壁渗透性修饰、耙酶的过度产生以及抑制步骤旁 路一样多的策略。 尽管如此，已经观察到对于特定抗生素出现抗药性的速度有很多变化，这取决于因素例如抗生素作用机制，抗生素杀死模式是时间依赖性的还是浓度依赖性的，抗细菌群 体的效力以及可以获得的血清浓度的大小以及持续时间。 已经有人提出(参见Science 264， 388-393 (1994))，靶向单一酶的抗生素(例如 利福平)最容易发展出抗药性。此外，抗微生物剂的亚最佳水平与细菌接触的时间越长，越 有可能出现抗药性。 此外，现在已知很多细菌感染包括对抗微生物剂有表型抗药性的细菌亚群 体(参见例如J. Antimicrob. Chemother. 4,395-404(1988) ; J. Med. Microbiol. 38， 197-202(1993) ; J. Bacteriol. 182，1794-1801 (2000) ;ibid. 182，6358-6365 (2000); ibid.183,6746-6751 (2001) ;FEMSMicrobiol. Lett. 202，59-65(2001); 和Trends in Microbiology 13， 34-40 (2005))。似乎有几种类型这样的表型抗药性细菌，包括 persisters、稳定期细菌以及在生物膜深度中的细菌。然而，每一这些类型的特征在于其低 的生长速度(与在相同条件下对数期细菌相比)。营养饥饿和高细胞密度也是这样的细菌 的常见特征。 虽然在其缓慢生长状态下对抗微生物剂有抗药性，但是表型抗药性细菌与基因型 抗药性细菌不同，因为当返回快速生长状态时(例如当营养物变得对于它们来说更容易获 得时)，它们又恢复了对抗微生物剂的易感性。 感染中存在表型抗药性细菌导致需要抗微生物剂的延长治疗期，包括多个剂量。 这是因为抗药性的、缓慢繁殖的细菌提供了潜伏生物的集合，在条件允许时，这些生物可 转化成快速生长状态(由此有效地再开始感染)。随着时间关于的多个剂量通过逐渐杀死 转化成活性形式的潜伏细菌来解决该问题。 然而，通过长期施用抗微生物剂来解决潜伏细菌具有自身的问题。也就是说， 细菌长期暴露于亚最佳浓度的抗微生物剂可导致出现基因型抗药性细菌，之后即使在高浓 度抗微生物剂存在下它们也可以迅速繁殖。 与短期施用相比，长期施用抗微生物剂更有可能剌激基因型抗药性的出现，这 表现为非繁殖性细菌往往存活，并且令人感兴趣地可能具有提高的突变成抗药性的能 力(参见例如Proc. Natl. Acad. Sci.USA92， 11736-11740 (1995) ;J. Bactef|。l. 179， 6688-6691 (1997);和Antimicrob. Agents Chemother. 44， 1771-1777 (2000))。例如，在暴露 于环丙沙星7天期间，非分裂性的大肠杆菌(E.coli)持续突变成环丙沙星抗药性。因此。 潜伏细菌可能是基因型抗药性细菌的一个来源。 由于上述原因，对抗细菌抗药性问题的一种新方法可能是必须在其杀死潜伏微生物能力的基础上选择和开发抗微生物剂。获得这样的抗微生物剂将使得能够容许在微生物感染治疗中縮短化疗方案，由此降低微生物产生基因型抗药性的频率。 含有4-(吡咯烷-l-基)喹啉骨架的一些化合物公开在以下文献中W092/17452 ;W0 98/05644 ;W0 02/094789 ;和W0 2006/070284。这些文献都没有公开基于4_(吡咯烷-1-基)喹啉环系的化合物能够杀死临床上潜伏的微生物。 含有4-(吡咯烷-l-基)喹啉骨架的另一些化合物公开在以下文献中US2006/217， 377和W0 2006/071875。这些文件公开了基于4_(妣咯烷-1-基)喹啉环系的化合物仅用作电压控制(钾或钠)离子通道抑制剂或作为趋化因子受体拮抗剂。 Yao Xue Xue Bao 827-834(1982)中提及了一些6-取代的(2，4-二妣咯烷-l-基)喹唑啉化合物的一些抗症疾寄生虫的活性。 我们已经惊奇地发现， 一些4-(吡咯烷-1-基)喹啉化合物可用于杀死临床上潜 伏微生物。 根据本专利技术的第一个方面，提供了式I化合物或其可药用衍生物在制备用于杀死临床上潜伏微生物的药物中的应用，其中所述式I化合物由以下结构代表 其中 E代表CH或N本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其可药用衍生物在制备用于杀死临床上潜伏微生物的药物中的应用，其中所述式Ⅰ化合物由以下结构代表：＊＊＊Ⅰ其中Ｅ代表ＣＨ或Ｎ；Ｒ↑［１］代表吡咯烷基环上的１－４个取代基，每一取代基独立地代表基团－Ｘ－Ｒ↑［４ａ］；Ｘ代表（ａ）一个键，（ｂ）－Ｏ－或（Ｃ）－Ｎ（Ｒ↑［４ｂ］）－；Ｒ↑［４ａ］和Ｒ↑［４ｂ］独立地代表（ａ）Ｈ，（ｂ）Ｃ↓［１－１２］烷基、Ｃ↓［３－１２］环烷基、Ｃ↓［３－１２］环烯基（所述后三个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、ＣＮ、ＣＯ）↓［２］Ｒ↑［７ｆ］、Ｎ（Ｒ↑［７ｇ］）（Ｒ↑［７ｈ］）、Ｂ↑［５］－Ｃ（Ｏ）－Ｂ↑［６］－Ｒ↑［７ｉ］、芳基和Ｈｅｔ↑［５］，并且所述Ｃ↓［３－１２］环烷基或Ｃ↓［４－１２］环烯基还可以被＝Ｏ取代，（ｄ）ＯＲ↑［８ａ］，（ｅ）Ｓ（Ｏ）↓［ｒ］Ｒ↑［８ｂ］，（ｆ）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［８ｃ］）（Ｒ↑［８ｄ］），（ｇ）Ｎ（Ｒ↑［８ｅ］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［８ｆ］，（ｈ）Ｎ（Ｒ↑［８ｇ］）（Ｒ↑［８ｈ］），（ｉ）Ｂ↑［７］－Ｃ（Ｏ）－Ｂ↑［８］－Ｒ↑［８ｉ］，（ｊ）芳基或（ｋ）Ｈｅｔ↑［６］；Ｒ↑［５ａ］至Ｒ↑［５ｉ］、Ｒ↑［６ａ］至Ｒ↑［６ｉ］、Ｒ↑［７ａ］至Ｒ↑［７ｉ］和Ｒ↑［８ａ］至Ｒ↑［８ｉ］在每次出现时独立地代表（ａ）Ｈ，（ｂ）Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－１０］链烯基、Ｃ↓［２－１０］炔基（所述后三个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、ＯＨ、Ｃ↓［１－６］烷氧基、芳基和Ｈｅｔ↑［７］），（ｃ）Ｃ↓［３－１０］环烷基、Ｃ↓［４－１０］环烯基（所述后两个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、ＯＨ、＝Ｏ，Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、芳基和Ｈｅｔ↑［８］），（ｄ）芳基或（ｅ）Ｈｅｔ↑［９］，条件是：当ｎ、ｐ、ｑ或ｒ分别是１或２时，则Ｒ↑［５ｂ］、Ｒ↑［６ｂ］、Ｒ↑［７ｂ］或Ｒ↑［８ｂ］不代表Ｈ；每一芳基独立地代表Ｃ↓［６－１０］碳环芳族基因，所述芳族基团可以包含１或２个环，并且可以被一个或多个选自下列的取代基取代：（ａ）卤素，（ｂ）ＣＮ，（ｃ）Ｃ↓［１－１２］烷基、Ｃ↓［２－１２］链烯基、Ｃ↓［２－１２］炔基、Ｃ↓［３－１２］环烷基、Ｃ↓［４－１２］环烯基，所述后五个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、ＣＮ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2007-5-17 0709489.9;GB 2008-4-25 0807591.3式I化合物或其可药用衍生物在制备用于杀死临床上潜伏微生物的药物中的应用，其中所述式I化合物由以下结构代表其中E代表CH或N；R1代表吡咯烷基环上的1-4个取代基，每一取代基独立地代表基团-X-R4a；X代表(a)一个键，(b)-O-或(C)-N(R4b)-；R4a和R4b独立地代表(a)H，(b)C1-12烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基(所述后三个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基(所述后三个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代OH、＝O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)、OR5a、S(O)nR5b、S(O)2N(R5c)(R5d)、N(R5e)S(O)2R5f、N(R5g)(R5h)、B1-C(O)-B2-R5i、芳基和Het1，并且所述C3-12环烷基或C4-12环烯基还可以被＝O取代)，(c)芳基或(d)Het2；R2代表(a)H，(b)C1-12烷基、C2.12链烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C4-12环烯基，所述后五个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基(所述后三个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代OH、＝O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)、OR6a、S(O)pR6b、S(O)2N(R6c)(R6d)、N(R6e)S(O)2R6f、N(R69)(R6h)、B3-C(O)-B4-R6i、芳基和Het3，并且所述C3-12环烷基或C4-12环烯基还可以被＝O取代，(c)芳基或(d)Het4；R3代表H或在稠合苯环上的1-4个选自下列的取代基(a)卤素，(b)CN，(c)C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C4-12环烯基，所述后五个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基(所述后三个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代OH、＝O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)、OR7a、S(O)qR7b、S(O)2N(R7c)(R7d)、N(R7e)S(O)2R7f、N(R7g)(R7h)、B5-C(O)-B6-R7i、芳基和Het5，并且所述C3-12环烷基或C4-12环烯基还可以被＝O取代，(d)OR8a，(e)S(O)rR8b，(f)S(O)2N(R8c)(R8d)，(g)N(R8e)S(O)2R8f，(h)N(R8g)(R8h)，(i)B7-C(O)-B8-R8i，(j)芳基或(k)Het6；R5a至R5i、R6a至R6i、R7a至R7i和R8a至R8i在每次出现时独立地代表(a)H，(b)C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基(所述后三个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、OH、C1-6烷氧基、芳基和Het7)，(c)C3-10环烷基、C4-10环烯基(所述后两个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、OH、＝O，C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基和Het8)，(d)芳基或(e)Het9，条件是当n、p、q或r分别是1或2时，则R5b、R6b、R7b或R8b不代表H；每一芳基独立地代表C6-10碳环芳族基因，所述芳族基团可以包含1或2个环，并且可以被一个或多个选自下列的取代基取代(a)卤素，(b)CN，(c)C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C4-12环烯基，所述后五个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基(所述后三个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代OH、＝O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)、OR9a、S(O)tR9b、S(O)2N(R9c)(R9d)、N(R9e)S(O)2R9f、N(R9g)(R9h)、B9-C(O)-B10-R9i、苯基、萘基(所述后两个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代OH、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)和Het10，并且所述C3-12环烷基或C4-12环烯基还可以被＝O取代，(d)OR10a，(e)S(O)uR10b，(f)S(O)2N(R10c)(R10d)，(g)N(R10e)S(O)2R10f，(h)N(R10g)(R10h)，(i)B11-C(O)-B12-R10i，(j)苯基(所述苯基任选被一个或多个选自下列的取代基取代OH、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)或(k)Het11；R9a至R9i和R10a至R10i在每次出现时独立地代表(a)H，(b)C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C4-12环烯基(所述后五个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、OH、C1-6烷基、C3-12环烷基、C4-12环烯基(所述后两个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代OH、＝O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)、C1-6烷氧基、NH2、N(H)-C1-6烷基、N(C1-6烷基)2、苯基(所述苯基任选被一个或多个选自下列的取代基取代OH、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)和Het12，并且所述C3-12环烷基或C4-12环烯基还可以被＝O取代)，(c)苯基(所述苯基任选被一个或多个选自下列的取代基取代OH，CN、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基)或(e)Het13，条件是当t或u分别为1或2时，则R9b或R10b不代表H；Het1至Het13独立地代表4-14元杂环基，所述杂环基含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子，所述杂环基可以包含1、2或3个环，并且可以被一个或多个选自下列的取代基取代(a)卤素，(b)CN，(c)C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C4-12环烯基，所述后五个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基(所述后三个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代OH、＝O、卤素、C^烷基和C1-4烷氧基)、OR11a、S(O)vR11b、S(O)2N(R11c)(R11d)、N(R11e)S(O)2R11f、N(R11g)(R11h)、B13-C(O)-B14-R11i、苯基、萘基(所述后两个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代OH、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)和Heta，并且所述C3-12环烷基或C4-12环烯基还可以被＝O取代，(d)OR12a，(e)＝O，(f)S(O)wR12b，(g)S(O)2N(R12c)(R12d)，(h)N(R12e)S(O)2R12f，(i)N(R12g)(R12h)，(j)B15-C(O)-B16-R12i，(k)苯基(所述苯基任选被一个或多个选自下列的取代基取代OH、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)或(l)Hetb；R11a至R11i和R12a至R12i在每次出现时独立地代表(a)H，(b)C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C4-12环烯基(所述后五个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、OH、C1-6烷基、C3-12环烷基、C4-12环烯基(所述后两个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代OH、＝O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)、C1-6烷氧基、苯基(所述苯基任选被一个或多个选自下列的取代基取代OH、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)和Hetc，并且所述C3-12环烷基或C4-12环烯基还可以被＝O取代)，(c)苯基(所述苯基任选被一个或多个选自下列的取代基取代OH、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)或(e)Hetd，条件是当v或w分别为1或2时，则R11b或R12b不代表H；B1至B16独立地代表一个键、O、S、NH或N(R13)；n、p、q、r、s、t、u、v和w独立地代表0、1或2；R13代表(a)C1-6烷基，(b)苯基(所述苯基任选被一个或多个选自下列的取代基取代OH、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)，(c)C3-7环烷基(所述基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代OH、＝O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)或(e)Hete；Heta至Hete独立地代表5或6元杂环基，所述杂环基含有1-4个独立地选自氧、氮和/或硫的杂原子，所述杂环基可以被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、＝O和C1-6烷基；并且除非另有说明，否则(i)所述烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基以及烷氧基的烷基部分可以被一个或多个卤素原子取代，并且(ii)所述环烷基和环烯基可以包含一个或两个环，并且还可以与一个或两个苯环稠合。F200880016456XC00011.tif2. 权利要求1的应用，其中户代表(a) C卜12烷基丄3—12环烷基丄3—12环烯基(所述后三个基团是取代的芳基或Het1基团，并 且任选被一个或多个选自下列的取代基进一步取代卤素、硝基、CN、 (V6烷基、C2.6链烯基、 C2—6炔基丄3—8环烷基(所述后三个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代0H、 = 0、 卤素、4烷基和C卜4烷氧基)、0R5a、 S (0) nR5b、 S (0) 2N (R5c) (R5d) 、 N (R5e) S (0) 2R5f 、 N (R5g) (R5h)、 B^C(0)-BLRSi、芳基和He仏并且其中C3—12环烷基或C4—12环烯基还可以被=0取代)，(c) 芳基或(d) Het2。3. 权利要求1或2的应用，其中式I化合物是选自下列的任何化合物(1) 6-氯-2-甲基-4- (3-苯基妣咯烷-1-基)喹啉；(2) 6-节氧基-2-甲基-4- (3-苯基妣咯烷-1-基)喹啉；(3) 2-甲基-4- (3-苯基妣咯烷-1-基)_6-(妣啶-3-基甲氧基)喹啉；(4) 6- (4-甲磺酰基节氧基)_2-甲基-4- (3-苯基妣咯烷-1-基)喹啉；(5) 6- (4-甲氧基节氧基)-2-甲基-4- (3-苯基妣咯烷-1-基)喹啉(6) 2-甲基-6-苯乙氧基-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)喹啉；(7) 2-甲基-6-(5-甲基异噁唑-3-基甲氧基)-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)喹啉；(8) 4- (3-节基妣咯烷-1-基)-2-甲基-6-苯氧基喹啉；(9) 4-[3-(4-甲氧基苯基)妣咯烷-1-基]-2-甲基-6-苯氧基喹啉；(10) 4-[3- (4-氯苯基)妣咯烷-1-基]-2-甲基-6-苯氧基喹啉；(11) [1- (2-甲基-6-苯氧基喹啉-4-基)-吡咯烷-3-基]苯基胺；(12) n-[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)喹啉-6-基]苯甲酰胺；(13) n-[2-甲基-4- (3-苯基妣咯烷-1-基)-喹啉-6-基]-2-苯基乙酰胺；(14) 4-氯-^[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)喹啉-6-基]苯甲酰胺；(15) 4-甲氧基-^[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)喹啉-6-基]苯甲酰胺；(16) 2-甲基-^[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)喹啉-6-基]苯甲酰胺；(17) 吡嗪-2-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺；(18) 1H-妣唑-4-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺；(19) 呋喃-2-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺；(20) n-[2_甲基-4-(3_苯基吡咯烷-i-基)喹啉-e-基]烟酰胺；(21) 3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)喹啉-6-基]酰胺；(22) 5-甲基-lH-妣唑-3-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)-喹啉-6-基] 酰胺；(23) 哒嗪-4-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)-喹啉-6-基]酰胺；(24) 2-(4-甲氧基苯基)-^[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)喹啉-6-基]乙酰胺；(25) 2-(4-氯苯基)-^[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)喹啉-6-基]乙酰胺；(26) 3， 5- 二甲基-异噁唑-4-甲酸[2-甲基-4- (3-苯基妣咯烷_1_基)喹啉_6_基] 酰胺；(27) 2-(3-甲基-异噁唑-5-基)_n-[2-甲基-4_(3_苯基-妣咯烷_1_基)_喹 啉-6-基]-乙酰胺；(28) n-[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-1-基)喹啉-6-基]苯磺酰胺；(29) 节基-[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-1-基)喹啉-6-基]胺；(30) (R-或S-)节基-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]胺；(31) (S-或R-)节基-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]胺；(32) (4-甲氧基节基)_[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]胺；(33) 4- {[2-甲基-4- (3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基氨基]甲基}节腈；(34) 1-[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-1-基)喹啉-6-基]妣咯烷-2-酮；(35) n-[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-1-基)喹啉-6-基]_3_苯基丙酰胺；(36) 5-甲基-异噁唑-3-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)-喹啉-6-基]酰胺；(37) 吡啶-2-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺；(38) n- [4- (3-节基吡咯烷-1-基)-2-甲基喹啉-6-基]苯甲酰胺；(39) 2-甲基-6-苯氧基-4- (3-苯基妣咯烷-1-基)喹啉， 及其可药用盐和/或溶剂化物。4.权利要求3的应用，其中式I化合物是2-甲基-6-苯乙氧基-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)喹啉；4- (3-节基妣咯烷-1-基)-2-甲基-6-苯氧基喹啉；4_[3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]-2-甲基-6-苯氧基喹啉盐酸盐；5- 甲基-1H-吡唑-3-甲酸[2-甲基-4- (3-苯基吡咯烷-1-基)-喹啉-6-基]酰胺； N_[4-(3-节基吡咯烷-1-基)-2-甲基喹啉-6-基]苯甲酰胺， 或其可药用盐和/或溶剂化物。5.权利要求3的应用，其中式I化合物由式Ia代表，<formula>formula see original document page 7</formula>Rla代表_X-R4a ;R代表H或者在吡咯烷基环上的一个或两个取代基，每一取代基独立地代表基 团-X-R4a;并且E、 X、 R2、 R3如权利要求1中所定义，且R4a如权利要求2中所定义。6.权利要求5的应用，其中 E代表CH ; R化代表H;-X-R4a代表(a) 苯基，所述苯基任选被一个或多个选自卤素和甲氧基的取代基取代，(b) CH2-苯基，所述基团的苯基部分任选被一个或多个选自卤素和甲氧基的取代基取 代，或(c) NH-苯基，所述基团的苯基部分任选被一个或多个选自卤素和甲氧基的取代基取代，!^代表甲基；RM戈表在稠合苯环上的l或2个取代基，包括在喹啉环系的6-位上的至少一个取代基， 其中每一所述取代基独立地选自卤素、0R8a、 N (H) S (0) 2R8f 、 N (H) (R8h) 、 _N (H) C (0) R8i或Het6 ; R8a代表(a) 苯基，所述苯基任选被1-3个选自下列的取代基取代卤素、CN、甲基、甲氧基和 S(O) 2CH3，(b) 被苯基取代的C卜2烷基，所述苯基任选被1-3个选自下列的取代基取代卤素、CN、 甲基、甲氧基和S(0)^H3或(c) 被Het7取代的(V2烷基；R8f代表苯基，所述苯基任选被1-3个选自下列的取代基取代卤素、CN、甲基、甲氧基和S(0)2CH3 ;R8h代表被苯基取代的C卜2烷基，所述苯基任选被1-3个选自下列的取代基取代卤素、CN、甲基、甲氧基和S(0)2CH3; R8i代表(a) 苯基，所述苯基任选被1-3个选自下列的取代基取代卤素、CN、甲基、甲氧基和 S(O) 2CH3，(b) 被苯基取代的C卜3烷基，所述苯基任选被1-3个选自下列的取代基取代卤素、CN、 甲基、甲氧基和S(0)^H3，(c) 被Het7取代的(V2烷基，或(d) Het9 ;Het6代表吡咯烷-l-基，所述基团被1-3个选自下列的取代基取代卤素、甲基和=0 ; Het7和Het9独立地代表5或6元芳族杂环基，所述杂环基含有1_3个选自氧和/或氮 的杂原子，所述杂环基可以被一个或多个选自卤素和甲基的取代基取代。7.权利要求5或6的应用，其中在式Ia化合物中，结构片段在与Rla连接的C-原子上呈R构型。8. 权利要求7的应用，其中所述式Ia化合物是选自下列的任何化合物4- ((R) -3-节基妣咯烷-1-基)-2-甲基-6-苯氧基喹啉；4_ [ (R) -3- (4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]-2-甲基-6-苯氧基喹啉；5- 甲基-1H-吡唑-3-甲酸[2-甲基-4- ((R) -3-苯基吡咯烷_1_基)喹啉-6-基]酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：MC贝斯维克，SM克拉姆普，Y胡，TD帕林，HJ戴克，A科亚特斯，
申请(专利权)人：赫尔珀比治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]