双效苯并咪唑抗高血压药制造技术

本发明专利技术涉及具有下式（Ⅰ）的化合物，其中Ａｒ、ｒ、ｎ、Ｘ、Ｒ↑［２－３］和Ｒ↑［５－７］如本说明书中所定义，和其医药学上可接受的盐。这些化合物具有ＡＴ↓［１］受体拮抗剂活性和脑啡肽酶（ｎｅｐｒｉｌｙｓｉｎ）抑制活性。本发明专利技术还涉及包含所述化合物的医药组合物；使用所述化合物的方法；和制备所述化合物的方法和中间物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及式I化合物 r的值为0、1或2。在一个实施例中，r为1。-(CH2)r-基团中的各-CH2-基团可经1或2个独立地选自-C1-4烷基(例如-CH3)和氟基的取代基取代。在一个特定实施例中，-(CH2)r-基团未经取代；在另一个实施例中，-(CH2)r-中的一或两个-CH2-基团经-C1-4烷基取代。 Ar表示选自下列基团的芳基 和 Ar部分中的各环可经1到3个独立地选自-OH、-C1-6烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、-CN、卤基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-苯基、-NO2、-NH2、-NH-C1-6烷基和-N(C1-6烷基)2的取代基取代。此外，前述烷基、烯基和炔基各任选经1到5个氟原子取代。 在一个特定实施例中，Ar部分中的各环可经1到2个独立地选自-OH、-C1-4烷基(例如-CH3)、卤基(例如溴基、氟基、氯基和二氟基)、-O-C1-4烷基(例如-OCH3)和-苯基的取代基取代。示范性的经取代Ar部分包括 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中：　ｒ为０、１或２；　Ａｒ为选自下列基团的芳基：　＊＊＊　Ｒ↑［１］是选自－ＣＯＯＲ↑［１ａ］、－ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［１ｂ］、－ＳＯ↓［２］ＮＨＲ↑［１ｄ］、－Ｓ Ｏ↓［２］ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１ｃ］、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）↓［２］、－ＣＮ、－ＯＣＨ（Ｒ↑［１ｅ］）－ＣＯＯＨ、四唑－５－基、　＊＊＊　其中Ｒ↑［１ａ］为Ｈ、－Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｃ↓［１－３］亚烷基芳基、－ Ｃ↓［１－３］亚烷基杂芳基、－Ｃ↓［３－７］环烷基、－ＣＨ（Ｃ↓［１－...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-6-5 60/933,2071.一种式I化合物其中r为0、1或2；Ar为选自下列基团的芳基R1是选自-COOR1a、-NHSO2R1b、-SO2NHR1d、-SO2OH、-C(O)NH-SO2R1c、-P(O)(OH)2、-CN、-OCH(R1e)-COOH、四唑-5-基、其中R1a为H、-C1-6烷基、-C1-3亚烷基芳基、-C1-3亚烷基杂芳基、-C3-7环烷基、-CH(C1-4烷基)OC(O)R1aa、-C0-6亚烷基吗啉、R1aa为-O-C1-6烷基、-O-C3-7环烷基、-NR1abR1ac或-CH(NH2)CH2COOCH3；R1ab和R1ac是独立地选自H、-C1-6烷基和苄基，或合起来为-(CH2)3-6-；R1b为R1c或-NHC(O)R1c；R1c为-C1-6烷基、-C0-6亚烷基-O-R1ca、-C1-5亚烷基-NR1cbR1cc、-C0-4亚烷基芳基或-C0-4亚烷基杂芳基；R1ca为H、-C1-6烷基或-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基；R1cb和R1cc是独立地选自H和-C1-6烷基，或合起来为-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-N[C(O)CH3]-(CH2)2-；R1d为H、R1c、-C(O)R1c或-C(O)NHR1c；R1e为-C1-4烷基或芳基；n为0、1、2或3；R2各独立地选自卤基、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、-CN、-C(O)R2a、-C0-5亚烷基-OR2b、-C0-5亚烷基-NR2cR2d、-C0-3亚烷基芳基和-C0-3亚烷基杂芳基；其中R2a为H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-OR2b或-NR2cR2d；R2b为H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基或-C0-1亚烷基芳基；且R2c和R2d是独立地选自H、-C1-4烷基和-C0-1亚烷基芳基；R3是选自-C1-10烷基、-C2-10烯基、-C3-10炔基、-C0-3亚烷基-C3-7环烷基、-C2-3亚烯基-C3-7环烷基、-C2-3亚炔基-C3-7环烷基、-C0-5亚烷基-NR3a-C0-5亚烷基-R3b、-C0-5亚烷基-O-C0-5亚烷基-R3b、-C0-5亚烷基-S-C1-5亚烷基-R3b和-C0-3亚烷基芳基；其中R3a为H、-C1-6烷基、-C3-7环烷基或-C0-3亚烷基芳基；且R3b为H、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基或芳基；X为-C1-12亚烷基-，其中所述亚烷基中的至少一个-CH2-部分经-NR4a-C(O)-或-C(O)-NR4a-部分置换，其中R4a为H、-OH或-C1-4烷基；R5是选自-C0-3亚烷基-SR5a、-C0-3亚烷基-C(O)NR5bR5c、-C0-3亚烷基-NR5b-C(O)R5d、-NH-C0-1亚烷基-P(O)(OR5e)2、-C0-3亚烷基-P(O)OR5eR5f、-C0-2亚烷基-CHR5g-COOH、-C0-3亚烷基-C(O)NR5h-CHR5i-COOH和-C0-3亚烷基-S-SR5j；其中R5a为H或-C(O)-R5aa；R5aa为-C1-6烷基、-C0-6亚烷基-C3-7环烷基、-氨基C4-7环烷基、-C0-6亚烷基芳基、-C0-6亚烷基杂芳基、-C0-6亚烷基吗啉、-C0-6亚烷基哌嗪-CH3、-C0-6亚烷基哌啶、-C0-6亚烷基哌啶-CH3、aa为氨基酸侧链的-CH[N(R5ab)2]-aa、-C0-6亚烷基-CH[N(R5ab)2]-R5ac、-2-吡咯烷、-2-四氢呋喃、-C0-6亚烷基-OR5ab、-O-C0-6亚烷基芳基、-C1-2亚烷基-OC(O)-C1-6烷基、-C1-2亚烷基-OC(O)-C0-6亚烷基芳基、-O-C1-2亚烷基-OC(O)O-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-COOH或-亚芳基-COOH；R5ab独立地为H或-C1-6烷基；R5ac为H、-C1-6烷基、-CH2-C3-7环烷基或-COOH；R5b为H、-OH、-OC(O)R5ba、-CH2COOH、-O-苄基、-吡啶基或-OC(S)NR5bbR5bc；R5ba为H、-C1-6烷基、芳基、-OCH2-芳基、-CH2O-芳基或-NR5bbR5bc；R5bb和R5bc是独立地选自H和-C1-4烷基；R5c为H、-C1-6烷基或-C(O)R5ca；R5ca为-C1-6烷基、-C3-7环烷基、芳基或杂芳基；R5d为H、-C1-4烷基、-C0-3亚烷基芳基、-NR5daR5db、-CH2SH或-O-C1-6烷基；R5da和R5db是独立地选自H和-C1-4烷基；R5e为H、-C1-6烷基、-C1-3亚烷基芳基、-C1-3亚烷基杂芳基、-C3-7环烷基、-CH(CH3)OC(O)R5ea、R5ea为-O-C1-6烷基、-O-C3-7环烷基、-NR5ebR5ec或-CH(NH2)CH2COOCH3；R5eb和R5ec是独立地选自H、-C1-4烷基和-C1-3亚烷基芳基，或合起来为-(CH2)3-6-；R5f为H、-C1-4烷基、-C0-3亚烷基芳基、-C1-3亚烷基-NR5faR5fb或-C1-3亚烷基(芳基)-C0-3亚烷基-NR5faR5fb；R5fa和R5fb是独立地选自H和-C1-4烷基；R5g为H、-C1-6烷基、-C1-3亚烷基芳基或-CH2-O-(CH2)2-OCH3；R5h为H或-C1-4烷基；R5i为H、-C1-4烷基或-C0-3亚烷基芳基；且R5j为-C1-6烷基、芳基或-CH2CH(NH2)COOH；R6是选自-C1-6烷基、-CH2O(CH2)2OCH3、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C0-3亚烷基芳基、-C0-3亚烷基杂芳基和-C0-3亚烷基-C3-7环烷基；且R7为H，或与R6合起来为-C3-8环烷基；其中-(CH2)r-中的各-CH2-基团任选经1或2个独立地选自-C1-4烷基和氟基的取代基取代；X中的亚烷基部分中的各碳原子任选经一个或一个以上R4b基团取代，且X中的一个-CH2-部分可经选自-C3-8亚环烷基-、-CR4d＝CH-和-CH＝CR4d-的基团置换；其中R4b为-C0-5亚烷基-COOR4c、-C1-6烷基、-C0-1亚烷基-CONH2、-C1-2亚烷基-OH、-C0-3亚烷基-C3-7环烷基、1H-吲哚-3-基、苄基或羟基苄基；R4c为H或-C1-4烷基；且R4d为-CH2-噻吩或苯基；R1-3、R4a-4d和R5-6中的各烷基和各芳基任选经1到7个氟原子取代；Ar中的各环和R1-3与R5-6中的各芳基和杂芳基任选经1到3个独立地选自-OH、-C1-6烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、-CN、卤基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-苯基、-NO2、-NH2、-NH-C1-6烷基和-N(C1-6烷基)2的取代基取代，其中各烷基、烯基和炔基任选经1到5个氟原子取代；和其医药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中r为1。3.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar为选自下列基团的芳基且Ar任选经一个氟、氯或溴原子取代。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是选自-COOH、-NHSO2R1b、-SO2NHR1d、-SO2OH、-C(O)NH-SO2R1c、-P(O)(OH)2、-CN、-O-CH(R1e)-COOH、四唑-5-基、5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1是选自-COOH、-SO2NHR1d和四唑-5-基。6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为-COOR1a，且R1a是选自-C1-6烷基、-C1-3亚烷基芳基、-C1-3亚烷基杂芳基、-C3-7环烷基、-CH(C1-4烷基)OC(O)R1aa、-C0-6亚烷基吗啉、7.根据权利要求1所述的化合物，其中n为0或1。8.根据权利要求7所述的化合物，其中n为1且R2位于苯并咪唑环的4位。9.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是选自卤基、-C1-6烷基和-C0-5亚烷基-OR2b。10.根据权利要求9所述的化合物，其中R2是选自氯基、-CH3、-CH2F、-CF3和-CH2OH。11.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是选自-C1-10烷基和-C0-5亚烷基-O-C0-5亚烷基-R3b，且R3b为-C1-6烷基。12.根据权利要求11所述的化合物，其中R3为-C2-5烷基。13.根据权利要求1所述的化合物，其中X为-C1-6亚烷基-，且1到4个-CH2-部分经-NR4a-C(O)-或-C(O)-NR4a-部分置换。14.根据权利要求13所述的化合物，其中X是选自-C(O)NH-、-NHC(O)-和-CH2-NHC(O)-。15.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是选自-C0-3亚烷基-SR5a、-C0-3亚烷基-C(O)NR5bR5c、-C0-3亚烷基-NR5b-C(O)R5d、-NH-C0-1亚烷基-P(O)(OR5e)2、-C0-3亚烷基-P(O)OR5eR5f、-C0-2亚烷基-CHR5g-COOH和-C0-3亚烷基-C(O)NR5h-CHR5i-COOH；R5a为H；R5b为-OH；R5c为H；R5d为H；且R5e为H。16.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是选自-C0-3亚烷基-SR5a、-C0-3亚烷基-C(O)NR5bR5c、-C0-3亚烷基-NR5b-C(O)R5d、-NH-C0-1亚烷基-P(O)(OR5e)2、-C0-3亚烷基-P(O)OR5eR5f和-C0-3亚烷基-S-SR5j；R5a为-C(O)-R5aa；R5b为H、-OC(O)R5ba、-CH2COOH、-O-苄基、-吡啶基或-OC(S)NR5bbR5bc；且R5e为-C1-6烷基、-C1-3亚烷基芳基、-C1-3亚烷基杂芳基、-C3-7环烷基、-CH(CH3)-O-C(O)R5ea、17.根据权利要求15所述的化合物，其中R1是选自-COOH、-NHSO2R1b、-SO2NHR1d、-SO2OH、-C(O)NH-SO2R1c、-P(O)(OH)2、-CN、-O-CH(R1e)-COOH、四唑-5-基、18.根据权利要求16所述的化合物，其中R1为-COOR1a，且R1a是选自-C1-6烷基、-C1-3亚烷基芳基、-C1-3亚烷基杂芳基、-C3-7环烷基、-CH(C1-4烷基)OC(O)R1aa、-C0-6亚烷基吗啉、19.根据权利要求15所述的化合物，其中R1为-COOR1a，且R1a是选自-C1-6烷基、-C1-3亚烷基芳基、-C1-3亚烷基杂芳基、-C3-7环烷基、-CH(C1-4烷基)OC(O)R1aa、-C0-6亚烷基吗啉、20.根据权利要求16所述的化合物，其中R1是选自-COOH、-NHSO2R1b、-SO2NHR1d、-SO2OH、-C(O)NH-SO2R1c、-P(O)(OH)2、-CN、-O-CH(R1e)-COOH、四唑-5-基、21.根据权利要求1所述的化合物，其中R6是选自-C1-6烷基、-C0-3亚烷基芳基和-C0-3亚烷基-C3-7环烷基。22.根据权利要求1所述的化合物，其中R7为H。23.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Ia24.根据权利要求23所述的化合物，其中r为1；R1是选自-COOR1a、-SO2NHR1d和四唑-5-基；R1a为H、-C1-6烷基、-C1-3亚烷基芳基、-CH(C1-4烷基)OC(O)R1aa、-C0-6亚烷基吗啉或R1aa为-O-C1-6烷基或-O-C3-7环烷基；R1c为-C1-6烷基、-C0-6亚烷基-O-R1ca、-C1-5亚烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗阿莱格雷蒂，崔锡基，保罗R法特里，罗兰根德龙，瑞安赫德森，基思珍达，罗伯特默里麦金内尔，达伦麦克默特里，布鲁克奥尔森，
申请(专利权)人：施万制药，
类型：发明
国别省市：US[美国]