用作降低血脂药剂的酮体和酮体酯制造技术

本发明专利技术涉及用作降低血脂药剂的酮体和酮体酯。本公开内容提供了组合物在制备药物中的用途，所述药物用于减少或降低受试者的生物学参数，所述组合物为单独给药或与附加治疗剂组合给药，从而升高血D‑β‑羟基丁酸和乙酰乙酸，从0.1至20mM、0.5至10mM或1至3mM，所述组合物包含D‑β‑羟基丁酸的酯，其中所述生物学参数选自血清胆固醇水平、甘油三酯水平、血清葡萄糖水平、血糖水平。本公开还提供了一种组合物，其包含与下列治疗剂组合的D‑β‑羟基丁酸的酯，所述治疗剂选自：a)抗血脂药；b)抗高血压药剂；c)降血糖药；或d)抗炎药。

【技术实现步骤摘要】
本分案申请是基于申请号为200980104958.2，申请日为2009年1月5日，专利技术名称为“用作降低血脂药剂的酮体和酮体酯”的原始中国专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求享有2008年1月4日提交的序列号为61/018,962的美国临时申请的利益，通过引用将其公开内容，包括所有附图、表格和氨基酸或核酸序列，完整地并入本文。
技术介绍
继发于脉管系统闭塞过程的血管功能不全，成为诸多常见疾病状态的具有广泛适用性的疾病表型，所述疾病状态尤其包括：冠状功能不全、脑血管功能不全、外周血管功能不全和肾灌流损伤。主要已知的导致脉管系统狭窄的诱病因素包括：1)升高的血清胆固醇，2)升高的血清甘油三酯，3)升高的血清葡萄糖，4)升高的血清高半胱氨酸，5)某些炎症过程和6)高血压。酮体不能被肝利用，因此它们不能用于合成甘油三酯或胆固醇。由碳水化合物或脂质合成甘油三酯和胆固醇，所述碳水化合物或脂质提供乙酰基辅酶A，进而分别为两种合成途径提供丙二酰辅酶A或HMG辅酶A。血胆固醇和甘油三酯的主要来源来自肝脏，其中所述来源作为极低密度脂蛋白被分泌到血液中，极低密度脂蛋白的脂肪酸被多种组织清除以在血液中形成低密度脂蛋白。本专利申请的专利技术人发现，给予受试者部分包含酮体D-β-羟基丁酸的酯或寡聚体和低脂肪的饮食，可以逆转诸多导致血管疾病的已知诱病因素。
技术实现思路
本公开内容提供了在受试者中降低血清胆固醇和/或甘油三酯水平的组合物。这些组合物可以仅包含外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸(任选呈酸的形式)、外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸的生理学上相容的盐(例如，钠、钾、钙或镁盐)、D-β-羟基丁酸的酯、含有2至20(或更多)个单体单元的线性或环型的D-β-羟基丁酸的寡聚体、外消旋1,3-丁二醇、R-1,3-丁二醇或其任意组合，并可以任选与低脂肪饮食结合给予受试者。或者，包含外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸(任选呈酸的形式)、外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸的生理学上相容的盐(例如，钠、钾、钙或镁盐)、D-β-羟基丁酸的酯、含有2至20(或更多)个单体单元的线性或环型的D-β-羟基丁酸的寡聚体、外消旋1,3-丁二醇、R-1,3-丁二醇或其任意组合的组合物可以配制成营养补充剂(也称为营养组合物)或掺入治疗组合物(包含与a)抗高血压药剂；b)抗炎药；c)降血糖药；或d)抗血脂药组合的外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸(任选呈酸的形式)、外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸的生理学上相容的盐(例如，钠、钾、钙或镁盐)、D-β-羟基丁酸的酯、含有2至20(或更多)个单体单元的线性或环型的D-β-羟基丁酸的寡聚体、外消旋1,3-丁二醇、R-1,3-丁二醇或其任意组合的组合物)，所述补充剂或组合物任选与低脂肪饮食结合给予受试者，以引起所治疗的受试者的血清胆固醇水平、甘油三酯水平、血清葡萄糖水平、血清高半胱氨酸水平、炎性蛋白(例如，C反应蛋白)和/或高血压减少或降低。或者，外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸(任选呈酸的形式)、外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸的生理学上相容的盐(例如，钠、钾、钙或镁盐)、D-β-羟基丁酸的酯、含有2至20(或更多)个单体单元的线性或环型的D-β-羟基丁酸的寡聚体、外消旋1,3-丁二醇、R-1,3-丁二醇或其任意组合可以单独给予或与其它治疗剂组合给予以预防或逆转血管疾病。表格概述表1提供了给予试验动物的饮食的相关细节。表2涉及给予7或66天三种饮食之一的非禁食大鼠的血浆代谢物水平。酮饮食使得血浆β-羟基丁酸浓度在7和66天都翻倍。与给予Western饮食的大鼠相比，给予酮饮食的大鼠中的总胆固醇水平显著更低。在给予饮食66天后，与给予Western饮食的大鼠相比，给予酮饮食的大鼠中的血浆高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平显著更低，并且高密度脂蛋白/低密度脂蛋白比率趋向于更高。与给予Western饮食的大鼠相比，给予酮饮食的大鼠中的甘油三酯水平显著更低。饮食对血浆游离脂肪酸水平无影响，但是给予酮饮食66天的大鼠具有较低的血浆葡萄糖水平。表3提供了用于治疗高血压的组合治疗剂的列表。专利技术详述本公开内容提供了用于在受试者中降低血清胆固醇和/或甘油三酯水平的组合物。这些组合物可以仅包含外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸(任选呈酸的形式)、外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸的生理学上相容的盐(例如，钠、钾、钙或镁盐)、D-β-羟基丁酸的酯、含有2至20(或更多)个单体单元的线性或环型的D-β-羟基丁酸的寡聚体、外消旋1,3-丁二醇、R-1,3-丁二醇或其任意组合。或者，包含外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸(任选呈酸的形式)、外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸的生理学上相容的盐(例如，钠、钾、钙或镁盐)、D-β-羟基丁酸的酯、含有2至20(或更多)个单体单元的线性或环型的D-β-羟基丁酸的寡聚体、外消旋1,3-丁二醇、R-1,3-丁二醇或其任意组合的组合物可以配制成营养补充剂(也称为营养组合物)或掺入治疗组合物(包含与a)抗高血压药剂；b)抗炎药；c)降血糖药；或d)抗血脂药组合的外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸(任选呈酸的形式)、外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸的生理学上相容的盐(例如，钠、钾、钙或镁盐)、D-β-羟基丁酸的酯、含有2至20(或更多)个单体单元的线性或环型的D-β-羟基丁酸的寡聚体、外消旋1,3-丁二醇、R-1,3-丁二醇或其任意组合的组合物)中，将所述营养补充剂或治疗组合物给予受试者以引起所治疗的受试者的血清胆固醇水平、甘油三酯水平、血清葡萄糖水平、血清高半胱氨酸水平、炎性蛋白(例如，C反应蛋白)和/或高血压减少或降低。或者，外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸(任选呈酸的形式)、外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸的生理学上相容的盐(例如，钠、钾、钙或镁盐)、D-β-羟基丁酸的酯、含有2至20(或更多)个单体单元的线性或环型的D-β-羟基丁酸的寡聚体、外消旋1,3-丁二醇、R-1,3-丁二醇或其任意组合可以在正常饮食中单独给予或与其它治疗剂组合给予以预防或逆转血管疾病。在这些实施方案的任一个中，组合物可以与低脂肪饮食组合给予受试者。本申请提供了包含与下列治疗剂组合的外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸(任选呈酸的形式)、外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸的生理学上相容的盐(例如，钠、钾、钙或镁盐)、D-β-羟基丁酸的酯、含有2至20(或更多)个单体单元的线性或环型的D-β-羟基丁酸的寡聚体、外消旋1,3-丁二醇、R-1,3-丁二醇或其任意组合的组合物，所述治疗剂选自：a)抗血脂药；b)抗高血压药剂(包括列于标题为“用于治疗高血压的组合药物”的表[表3]中的那些组合治疗剂)；c)降血糖药；或d)抗炎药。可用于制备根据本专利技术的组合物的抗高血压药剂的非限制性实例包括，但不限于，卡托普利(CAPOTEN)、贝那普利(LOTENSIN)、依那普利(VASOTEC)、赖诺普利(PRINIVIL、ZESTRIL)、福辛普利(MONOPRIL)、雷米普利(ALTACE)、培哚普利(ACEON)、喹那普利(ACCUPRIL)、莫昔普利(UNIVASC)、群多普利(本文档来自技高网...

【技术保护点】
组合物在制备药物中的用途，所述药物用于减少或降低受试者的生物学参数，所述组合物为单独给药或与附加治疗剂组合给药，从而升高血D‑β‑羟基丁酸和乙酰乙酸，从0.1至20mM、0.5至10mM或1至3mM，所述组合物包含D‑β‑羟基丁酸的酯，其中所述生物学参数选自血清胆固醇水平、甘油三酯水平、血清葡萄糖水平、血糖水平。

【技术特征摘要】
2008.01.04 US 61/018,9621.组合物在制备药物中的用途，所述药物用于减少或降低受试者的生物学参数，所述组合物为单独给药或与附加治疗剂组合给药，从而升高血D-β-羟基丁酸和乙酰乙酸，从0.1至20mM、0.5至10mM或1至3mM，所述组合物包含D-β-羟基丁酸的酯，其中所述生物学参数选自血清胆固醇水平、甘油三酯水平、血清葡萄糖水平、血糖水平。2.根据权利要求1的用途，其中所述组合物为受试者饮食的形式单独使用，所述组合物包含D-β-羟基丁酸的酯。3.根据权利要求1的用途，其中所述组合物包括第一组合物和第二组合物的组合，其中第一组合物包含D-β-羟基丁酸的酯，第二组合物包含治疗剂，所述第一和第二组合物分开、依次或共同给药...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·克拉克，R·L·韦奇，
申请(专利权)人：牛津大学科技创新有限公司，由卫生与公众服务部部长代表的美利坚合众国政府，
类型：发明
国别省市：英国;GB