本发明专利技术涉及具有式（Ⅰ）的化合物及其医药上可接受的盐，其中：Ａｒ、ｒ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、和Ｒ↑［５－７］均如说明书中所定义。这些化合物具有ＡＴ↓［１］受体拮抗剂活性和肾胰岛素残基溶酶抑制活性。本发明专利技术还涉及包含所述化合物的医药组合物；使用所述化合物的方法；及用于制备所述化合物的方法和中间体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有血管紧张素II l型(ATi)受体拮抗剂活性和肾胰岛素残基溶酶抑 制活性的新颖化合物。本专利技术还涉及包含所述化合物的医药组合物，制备所述化合物 的方法和中间体，及使用所述化合物治疗诸如高血压等疾病的方法。背景技水抗高血压疗法的目标是降低血压及预防诸如心肌梗塞、中风和肾脏疾病等高血压 相关性并发症。对于具有非并发性高血压(也就是，没有风险因素、目标器官损害或心 血管疾病)的患者来说，希望降低血压可防止心血管和肾脏并存病(在同一患者中与原 发性病况同时存在的病况)的形成。对于那些存在风险因素或并存病的患者来说，治 疗目标是减缓并存疾病发展及降低死亡率。内科医师一般会对不能通过饮食及/或生活方式调整来充分控制其血压的患者采 取药物疗法。常用类别的治疗剂起到利尿、肾上腺素能抑制或血管舒张的作用。经常 根据存在的并存病而采取若干药物的组合。用于治疗高血压的常见药物类别有5种利尿剂，其包括诸如氢氯噻嗪等噻嗪和 噻嗪样利尿剂、诸如呋塞米(furosemide)等袢利尿剂及诸如氨苯蝶啶(triamterene) 等保钾利尿剂；&肾上腺素能受体阻断剂，例如，琥珀酸美托洛尔(metoprolol succinate) 和卡维地洛(carvedilol) ; f5通道阻断剂，例如，氨氯地平(amlodipine);血管紧张 素转化酶(ACE)抑制剂，例如，卡托普利(captopril)、贝那普利(benazepril)、依那 普利(enalapril)、依那普利拉(enalaprilat)、赖诺普利(lisinopril)、喹那普利(quinapril) 和雷米普利(ramipril);及ATi受体拮抗剂，也称作血管紧张素IIl型受体阻断剂(ARB)， 例如，坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil)、依普罗沙坦(eprosartan)、厄贝沙坦 (irbesartan)、氯沙坦(losartan)、奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、替米沙坦 (telmisartan)和缬沙坦(valsartan)。还可以投予这些药物的组合，例如，钙通道阻 断剂(氨氯地平)与ACE抑制剂(贝那普利)的组合或者利尿剂(氢氯噻嗪)与ACE抑制剂 (依那普利)的组合。所有这些药物在恰当地使用时可有效地治疗高血压。然而，可进 一步改良耙向高血压的新颖药物的效能和耐受性。尽管许多治疗选择具有有效性，但 最新国家健康和营养检査调查(National Health and Nutrition Examination Survey) (NHANES)证实只有约50%的所有经治疗高血压患者可实现足够的血压控制。此外， 由于对有效治疗的耐受性问题，患者顺应性较差，此会进一步降低治疗成功率。类别中的每一种均具有某些缺点。利尿剂可能对脂质和 葡萄糖新陈代谢造成不良影响且与其它副作用相关，所述副作用包括直立性低血压、 低钾血症和高尿酸血症。(3阻断剂可造成疲劳、失眠和虚弱；且某些卩阻断剂还可能 造成心输出量减少和心动过缓，此在某些患者群组中是不期望的。钙通道阻断剂使用 最为广泛，但因这些药物相对于其它药物类别减少致命性或非致命性心脏事件的有效 性如何而具有争论。ACE抑制剂可能造成咳嗽和较为罕见的副作用，包括疹、血管性 水肿、高钾血症和功能性肾衰竭。ATi受体拮抗剂与ACE抑制剂同等有效，但无咳嗽 高发病率。肾胰岛素残基溶酶(中性肽链内切酶，EC 3.4.24.11) (NEP)是发现于许多组织中的 结合内皮膜的Zn"金属肽酶，所述组织包括脑、肾脏、肺、胃肠道、心脏和外周血管。 NEP是对诸如循环缓激肽和血管紧张素肽等许多血管活性肽以及利钠肽的分解和失活 负责，利钠肽具有包括血管舒张和利尿在内的若干作用。因此，NEP在血压内环境稳 定中起重要作用。NEP抑制剂经研究可作为潜在治疗剂且包括硫甲基氧代苯丙甘氨酸(thiorphan)、坎沙曲(candoxatril)和坎沙曲拉(candoxatrilat)。另外，还设计出了 可抑制NEP和ACE两者的化合物且其包括奥马曲拉(omapatrilat)、杰帕曲拉(gempatrilat)和山帕曲拉(sampatrilat)。称作血管肽酶抑制剂的此类化合物阐述于 罗保(Robl)等人(1999)关于治疗专利的专家意见(￡^. 0pzTi. 77ier. Pafe打")9(12): 1665-1677中。当将Al受体拮抗作用与NEP抑制作用合并在一起时，可有机会提高抗高血压 效能，如通过阐述于下述中的AT^受体拮抗剂/NEP抑制剂组合所证实授予达罗 (Darrow)等人(先灵公司(Schering Corporation))的WO 9213564;授予坎桑德 (Ksander)等人的美国专利US20030144215;朴(Pu)等人，在加拿大心血管研讨会 上提交的摘要(Abstract presented at the Canadian Cardiovascular Congress) (2004年8 月)；和贾第纳(Gardiner)等人(2006) /P￡T319:340-348;及授予格拉斯普尔(Glasspool) 等人的WO 2007/045663 (诺华(Novartis) AG)。最近，授予风(Feng)等人的WO 2007/056546 (诺华(Novartis) AG)阐述了 AT\ 受体拮抗剂和NEP抑制剂的复合体，其中ATi受体拮抗剂化合物是以非共价方式与 NEP抑制剂化合物结合或者其中所述拮抗剂化合物通过阳离子与所述抑制剂化合物连 接。尽管所属
在发展，但仍需要可达成目前只有通过组合疗法才可达成的血 压控制水平的多重作用机制的高效单一疗法。因此，尽管各种高血压药剂为人们所知 且可以各种组合投予，但人们仍高度期望提供在同一分子中具有AT\受体拮抗剂活性 和NEP抑制活性的化合物。预计，拥有这两种活性的化合物尤其可用作治疗剂，这是 因为所述化合物可在具有单分子药物动力学时通过两种独立的作用模式来呈现抗高血 压活性。另外，预计，所述双重作用的化合物还可用于治疗各种可通过拮抗AT\受体及/或抑制NEP酶来治疗的其它疾病。
技术实现思路
本专利技术提供被发现拥有AT\受体拮抗剂活性和肾胰岛素残基溶酶(NEP)酶抑制活 性的新颖化合物。因此，预计，本专利技术化合物可有利地用作治疗诸如高血压和心脏衰 竭等病况的治疗剂。本专利技术的一个方面涉及一种下式I化合物<formula>formula see original document page 13</formula>其中r是0、 l或2; Ar选自J及11^ ;R1选自-COOR13、 -NHS02Rlb、 -S02NHRld、 -S02OH、 -C(0)NH-S02Rlc、 -P(0)(OH)2、 -CN、 -0-CH(Rle)-COOH、四唑-5-基、<formula>formula see original document page 13</formula>O和0《 ；R"是H、 -d-6垸基、-d.3亚烷基芳基、-d.3亚烷基杂芳基、-<本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： ｒ是０、１或２； Ａｒ选自： ＊＊＊ Ｒ↑［１］选自－ＣＯＯＲ↑［１ａ］、－ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［１ｂ］、－ＳＯ↓［２］ＮＨＲ↑［１ｄ］、－ＳＯ↓［２］ＯＨ、－ Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１ｃ］、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）↓［２］、－ＣＮ、－Ｏ－ＣＨ（Ｒ↑［１ｅ］）－ＣＯＯＨ、四唑－５－基、＊＊＊； Ｒ↑［１ａ］是Ｈ、－Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｃ↓［１－３］亚烷基芳基、－Ｃ↓［１－３］亚烷基杂芳基 、－Ｃ↓［３－７］环烷基、－ＣＨ（Ｃ↓［１－４］烷基）ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［１ａａ］、－Ｃ↓［０－６］亚烷基吗啉、＊＊＊； Ｒ↑［１ａａ］是－Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｏ－Ｃ↓［３－７］环烷基、－ＮＲ↑［１ａｂ］Ｒ↑［１ａｃ］、或－ＣＨ（Ｎ Ｈ↓［２］）ＣＨ↓［２］ＣＯＯＣＨ↓［３］；Ｒ↑［１ａｂ］和Ｒ↑［１ａｃ］独立地选自Ｈ、－Ｃ↓［１－６］烷基、和苄基，或一起作为－（ＣＨ↓［２］）↓［３－６］－；Ｒ↑［１ｂ］是Ｒ↑［１ｃ］或－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↑［１ｃ］； Ｒ↑［１ｃ］是 －Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｃ↓［０－６］亚烷基－Ｏ－Ｒ↑［１ｃａ］、－Ｃ↓［１－５］亚烷基－ＮＲ↑［１ｃｂ］Ｒ↑［１ｃｃ］、－Ｃ↓［０－４］亚烷基芳基或－Ｃ↓［０－４］亚烷基杂芳基；Ｒ↑［１ｃａ］是Ｈ、－Ｃ↓［１－６］烷基、或－Ｃ↓［１－６］亚烷基－Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［１ｃｂ］和Ｒ↑［１ｃｃ］独立地选自Ｈ和－Ｃ↓［１－６］烷基，或一起作为－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－或－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［３］］－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－；Ｒ↑［１ｄ］是Ｈ、Ｒ↑［１ｃ］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１ｃ］、或－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ↑［１ｃ］；Ｒ↑［１ｅ］是－Ｃ↓［１－４］烷基或芳基； Ｙ是－Ｃ（Ｒ↑［３］）－、Ｚ是－Ｎ－、Ｑ是－Ｃ（Ｒ↑［２］）－且Ｗ是一键结；Ｙ是－Ｎ－、Ｚ是 －Ｃ（Ｒ↑［３］）－、Ｑ是－Ｃ（Ｒ↑［２］）－且Ｗ是一键结；Ｙ是－Ｃ（Ｒ↑［３］）－、Ｚ是－Ｎ－、Ｑ是－Ｎ－且Ｗ是一键结；Ｙ是－Ｃ（Ｒ↑［３］）－、Ｚ是－ＣＨ－、Ｑ是－Ｎ－且Ｗ是一键结；或者Ｙ是－Ｃ（Ｒ↑［３］）－、Ｚ是－ＣＨ－、Ｑ是－Ｃ（Ｒ↑［２］）－且Ｗ是－Ｃ（Ｏ）－； Ｒ↑［２］选自Ｈ、卤基、－ＮＯ↓［２］、－Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｃ↓［２－６］烯基、－Ｃ↓...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：保罗阿莱格雷蒂，崔锡基，罗兰根德龙，保罗R法特里，基思珍达，罗伯特默里麦金内尔，达伦麦克默特里，布鲁克奥尔森，
申请(专利权)人：施万制药，
类型：发明
国别省市：US[]
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