生育酚的制备制造技术

本发明专利技术提供了通过还原各种４－苯并二氢吡喃酮三烯醇原料，生产生育酚家族的生育酚化合物的方法。在优选的实施方案中，本发明专利技术提供了制备和氢化４－苯并二氢吡喃酮三烯醇成为γ－生育酚的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
交叉参考相关的申请本申请要求优选权美国临时申请系列号60/091868题目“维生素生产方法”，1998.7.6提交。本专利技术的领域本专利技术涉及生产生育酚和相关化合物的一般方法，特别是涉及生产生育酚和某些生育酚衍生物，包括γ-生育酚的方法。 1=d-生育酚1a=d-α生育酚R1=R2=R3=CH31b=d-β生育酚R1=R3=CH3,R2=H1c=d-γ生育酚R1=H,R2=R3=CH31d=d-δ生育酚R1=R2=H,R3=CH3本专利技术的背景天然存在的生育酚化合物家族包括许多同系的生育酚1，和tocotrienols2。 2=tocotrienols这些化合物在芳环甲基的数目和位置方面，以及侧链的不饱和程度上有差别。天然存在的生育酚(d-α生育酚，Ⅰa)是对人和动物重要的营养补充品，在商业上它是通过从多种植物油分离得到的，或是通过较少取代的生育酚化合物，例如相关的天然存在的d-γ生育酚Ⅰb的环甲基化半合成得到的。生育酚的一个重要来源是化学合成，它提供d,1-α生育酚3。商业上可得的3的样品典型地是由在2,4′，和8′位的光学异构体的混合物组成的。 3=d,1-α生育酚D,L-γ生育酚4，与3的差别仅在芳环上有或没有5-甲基取代基。 4=d,1-α生育酚3和4提供Ⅰa生物活性的大部分，并由于较低的成本和更高的可得性而被广泛应用。其它生育酚也已经显示具有对动物和人具有重要的抗氧化剂和生育酚活性，已被包括在许多现代的市售营养补品中。有关生育酚化学的一般讨论，见L.Machlin,ed.,“VitaminE:AComprehensive Treatise”,Marcel Dekker,NY,1980。已知，d,1-α-生育酚3可通过三甲基对苯二酚在酸存在下与植醇或异植醇反应得到。制备生育酚和tocotrienols的其它已知技术由S.Kasparek在Machlin′s Treatise的第2章pp.8-65中作了综述。Kasparek文章的140-166参考资料提供了制备化合物3的其它方法的主要参考。Kabbe和Heitzer报道了d,1-α-生育酚3的多步合成(Synthesis888,1978)两个已知化合物(2-乙酰基-3,5,6-三甲基对苯二酚和法呢基丙酮5)缩合产生4-苯并二氢吡喃酮tocotrienol化合物6，它的结构列在下面的图式Ⅰ中。图式1 化合物6的4-酮基(a)用硼氢化钠还原成相应的醇，(b)该醇被脱水产生四-烯，和(c)该四-烯的4个碳-碳双键被氢化产生d,1-α-生育酚3。可是从4-苯并二氢吡喃酮三烯醇生产α-生育酚的Kabbe等人的多步方法在工业上是不受欢迎的，因为要消耗化学计算量的昂贵的硼氢化物试剂，并会产生不受欢迎的硼酸盐，要采用多步反应和各种溶剂，以及装备和操作费用高。Kabbe等人没有建议一个可以采用的比较简单的方法。多步连续显然是需要的，至少在制备α-生育酚的情况下。本专利技术者已经发现，三甲基-4-苯并二氢吡喃酮化合物6不能通过直接催化氢化可察觉地转化成α-生育酚，进行化合物6直接氢化的意图已经导致替代的饱和酮7的形成(如在图式2中所说明和在对比实施例中所介绍的)。7没有发生进一步的氢化，没有可察觉量的3产生。图式2 在“γ”系列化合物(即7,8-二甲基生育酚和tocotrienols)中，γ-生育酚4,由Jacob,Steiger,Todd和Wilcox(J.Chem.Soc.1939,542)，通过2,3-二甲基对苯二酚的单苯甲酸酯在氯化锌存在下与植基溴化物反应，接着除去苯甲酸酯产生低收率(22％)的γ-生育酚，而被首次化学合成。最近，Lane,Qureshi和Salser的U.S.P.5591772报告从天然源中分离出7,8-二甲基-4-苯并二氢吡喃酮三烯醇化合物8(其结构列于图式3中)。图式3 Pearce等人(J.Med.Chem.37,526-541,1994)采用Kabbe和Heitzer的方法合成外消旋形式的化合物8，并部分还原它，见图式3。2-2酰基-5,6-二甲基对苯二酚9，和法呢基丙酮5，缩合产生化合物8，然后8的4-酮基被化学还原，除去化学计算量的氢化铝试剂，产生γ-tocotrienol衍生物10。Lane等人和Pearce等人没有建议一个转化4-苯并二氢吡喃酮化合物8为γ-生育酚4的方法。用氢化铝转化化合物8为化合物10，然后转化成γ-生育酚，化合物4，需要附加的还原步骤，生产α-生育酚的Kabbe方法有许多缺点。因此，除了为制备或分离与生育酚家族化合物相关的化合物的各种已知方法外，仍然需要生产生育酚衍生物的更简单和更有效的方法。本专利技术的概述根据本专利技术的目的，正如实施方案和广泛说明的，本专利技术一方面涉及一种制备生育酚化合物的方法，包括在至少一种氢供体和一种催化剂存在下，4-苯并二氢吡喃酮三烯醇在各 种条件下，经过足够的时间还原成至少一些生育酚化合物。 其中R2和R3是甲基或氢，和PG是氢或可除去的保护基。本专利技术进一步提供了通过氢化制备γ-生育酚的方法，包括在一个装有一种溶剂和兰尼镍催化剂的反应器中，在压力从大约400至大约750psig，温度从大约135℃至大约200℃下，和H2进行反应，历时从大约1至大约10小时。 鉴于Kabbe等人建议直接氢化4-苯并二氢吡喃酮化合物6生产α-生育酚的失败，和本专利技术者试图通过直接氢化6去生产α-生育酚的失败，特别出乎意料和惊奇地是通过本方法可以高收率生产与α-生育酚的差别仅在芳环的5-位上少一个甲基的γ-生育酚。本专利技术的其它好处部分地显示在以下的说明书中，部分是从说明书中显而易见的，或可以通过本专利技术的实践而学会。本专利技术的好处将通过权利要求中特别指出的要素和结合来实现和获得，这可理解为前面的一般说明和以下的详细说明都仅是作例证和解释，并不是限制本专利技术。优选实施方案的说明通过参考本专利技术的优选实施方案的以下详细说明和所包括的实施例，可以更容易理解本专利技术。术语的定义和使用在公开和介绍本专利技术化合物，组合物和方法之前，要理解在此所用的术语只是为了叙述具体的实施方案的目的，并不是去限制。必须注意，正如在说明书和附加的权利要求中所用的单数的形式包括复数的被谈到的事物，除非上下文清楚地另有说明。例如芳香化合物包括各种芳香化合物的混合物，药物载体包括2种或多种这些载体的混合物，等。在此，范围常常表达为从“大约”一个具体值，和/或至“大约”另一个具体值，当这样的范围被表达时，另一个实施方案包括从一个具体值和/或至另一个具体值。类似地，当数值被表达为近似值时，通过使用先行词大约。范围的每个终点即有与另一个终点相关的意义，又有与另一个终点独立的意义。在本说明书和权利要求中，将使用许多术语，它们被具有定义为以下含义保护基(PG)，为了本专利技术的目的被定义为能在化学上连接于酚氧原予的取代基，并随后通过可预知的方法从酚氧原子上除去(或化学的，活体外的，或活体内的)。在T.W.Green,Tohn Wiley和Sons的Protective Groups in Organic Synthesis,1981,PP.10-86(在此列入参考)中，可以找到许多可能的保护基实例。还原剂，为了本专利技术的目的被定义为任一种化合物或成分，它能够提供本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备生育酚的方法，包括在至少一种氢供体和至少一种催化剂存在下，在各种条件下，还原４－苯并二氢吡喃酮三烯醇原料，经过足够的时间至少产生某些生育酚化合物。＊＊＊其中Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］是甲基或氢，和ＰＧ是氢或保护基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JA许尔特，
申请(专利权)人：伊斯曼化学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]