生育酚乙酸酯的制造制造技术

一种制造３－植基－２，５，６－三甲基氢醌－１－乙酸酯以及可选地由其制造生育酚乙酸酯的方法，包括在非质子有机溶剂中，在式Ｒ↑［１］ＳＯ↓［２］ＯＨ含硫（Ⅵ）催化剂的存在下，用异植醇或者植醇碳－烷基化２，３，６－三甲基氢醌－１－乙酸酯，其中Ｒ↑［１］表示羟基、卤素、低级烷基、卤代低级烷基或者芳基；或者在碱的存在下，在极性非质子有机溶剂中，用植基卤化物氧－烷基化２，３，６－三甲基氢醌－１－乙酸酯，且使所得４－氧－植基－２，３，６－三甲基氢醌－１－乙酸酯发生重排反应，并且在每种情形中，可选地使所得的３－植基－２，５，６－三甲基氢醌－１－乙酸酯发生闭环反应，以制备生育酚乙酸酯。本发明专利技术还包括新化合物３－植基－２，５，６－三甲基氢醌－１－乙酸酯以及其某些立体异构体，并且还包括其本身是３－植基－２，５，６－三甲基氢醌－１－乙酸酯的数种异构体的其中一种的新化合物４－羟基－２，３，６－三甲基－５－［３－（４，８，１２－三甲基十三烷基）－丁－３－烯基］－苯基乙酸酯，该异构体通过在加热的影响下，例如在上述制造３－植基－２，５，６－三甲基氢醌－１－乙酸酯之后作为分离和纯化过程的一部分对其进行蒸馏过程中，发生异构化而形成。可以从其乙酸酯衍生得到的（全消旋）α－生育酚已知是维生素Ｅ族中最有活性的工业上重要成员。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制造生育酚乙酸酯的新方法以及其中所用的新中间体。(全消旋)-α-生育酚本身已知是维生素E族中最有活性的工业上重要的成员。维生素E(α-生育酚)的工业合成基于2，3，5-三甲基氢醌与异植醇、植醇或者植基卤化物的反应见Ullmann’Encyclopedia of Industrial ChemistryVol.A27，VCH(1996)，pp.478-488。因为α-生育酚在氧化环境下不稳定，所以它通常被转换成其更稳定、更方便处理的乙酸酯。因此，维生素E的通常商品形式，即生育酚乙酸酯的制造包括酯化(由2，3，5-三甲基氢醌与异植醇、植醇或者例如卤化物的植基化合物的酸催化反应所获得)α-生育酚的附加步骤。而2，3，5-三甲基氢醌常常由异佛尔酮经由2，3，5-三甲基氢醌二乙酸酯以及后者的皂化来获得。本专利技术提供一种制造生育酚乙酸酯的新方法。根据此新方法，2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯或者与异植醇或植醇反应来生成3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯，或者与植基卤化物反应来生成4-氧-植基-2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯，其随后发生重排反应生成3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯，最后，3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯发生闭环反应，得到生育酚乙酸酯。新方法在下面的反应路线中示出，其中R表示异植醇2或者植基卤化物分子3各自的剩余部分，即3，7，11-三甲基十二烷基(R15H31)，而Br代表植基卤化物中的卤素(Hal)；此外，异植醇(2)代表此反应路线中的异植醇和植醇。反应路线 虽然反应路线示出了(全消旋)-α-生育酚乙酸酯的制造，但本专利技术不限于此特定的立体化学构型；通过使用具有合适立体化学构型的起始原料植醇、异植醇或者植基卤化物，可以得到其他的立体化学构型。因此，当使用(R，R)-植醇，(R，R，R)-异植醇或者(S，R，R)-异植醇或(RS，R，R)-异植醇或者(R，R，)-植基卤化物时，将得到(RS，R，R)-α-生育酚乙酸酯。本专利技术涉及用于制造3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(6)以及可选地由其制造生育酚乙酸酯(1)的方法，其包括(a)在非质子有机溶剂中，在式R1SO2OH的含硫(VI)催化剂的存在下，用异植醇(2)或者植醇碳-烷基化2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(4)，其中R1表示羟基、卤素、脂肪烃基(低级烷基)、脂肪族卤代烃基(卤代低级烷基)或者芳香烃基(芳基)，或者(b)在碱的存在下，在极性非质子有机溶剂中，用植基卤化物(3)氧-烷基化2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(4)，并使所得4-氧-植基-2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(5)发生重排反应，在每一种情形中，可选地使所得3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(6)发生闭环反应，以制备生育酚乙酸酯。另一方面，本专利技术涉及用于制造生育酚乙酸酯(1)的方法，包括使3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(6)独立于其制造途径，发生闭环反应，以生产生育酚乙酸酯(以苯并二氢吡喃环体系为特征)。另一方面，本专利技术涉及新化合物3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(6)，包括其立体异构体，(E，全消旋)-3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯，(Z，全消旋)-3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯，(E，R，R)-3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯和(Z，R，R，)-3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯。在根据本专利技术的碳-烷基化化合物(4)中，异植醇或者植醇起始原料可以具有由天然植醇(R，R)衍生的立体化学构型，或者可以具有任何其他的立体化学构型，例如全消旋构型。利用式R1SO2OH的含硫(VI)催化剂完成碳-烷基化，其中R1为氢、卤素、低级烷基、卤化的低级烷基或者芳基。术语“低级烷基”本身或者在“卤代低级烷基”中具体指包含1～4个碳原子的(卤代)烷基，在“低级烷基”的情形中优选包含1或者2个碳原子，或者在“卤代低级烷基”的情形中优选包含单个碳原子。如果包含3个或者更多碳原子，(卤代)低级烷基可以是直链的或者支链的，支链烷基的实例为异丙基和特丁基。在“卤代低级烷基”中，一种或者多种相同或者混合的卤素原子可以作为卤素取代基存在。任何卤素取代基尤其是指氟或者氯，优选的卤素取代基是氟，并且本文中最优选的卤代低级烷基是三氟甲基。在R为芳基的情况下，优选的是苯基或者取代苯基，苯基的任何取代基具体是一种或者多种低级烷基，优选甲基。然而，最优选地，芳基是苯基或者对甲苯基。因此，式R1SO2OH的含硫(VI)催化剂具体分别是硫酸、氟磺酸、甲烷磺酸或者乙烷磺酸、三氟甲烷磺酸或者苯磺酸或者对甲苯磺酸。在这些中，式R1SO2OH的含硫(VI)催化剂最优选的是在两相溶剂体系中特别有效的，例如三氟甲烷磺酸或者对甲苯磺酸。碳-烷基化反应在其中进行的非质子有机溶剂是极性非质子有机溶剂或者非极性非质子有机溶剂。合适种类的极性非质子有机溶剂包括脂族酮和环酮，例如分别为二乙基甲酮和异丁基甲基甲酮，以及环戊酮和异佛尔酮；脂族酯和环酯，例如分别为乙酸乙酯和乙酸异丙酯，以及γ-丁内酯；以及碳酸二烷基酯和碳酸亚烷基酯(环状)，例如分别为碳酸二甲酯和碳酸二乙酯，以及碳酸乙二酯和碳酸丙二酯。碳-烷基化也可以在其中进行的合适种类的非极性非质子有机溶剂为脂肪烃，例如己烷、庚烷和辛烷，以及芳香烃，例如苯、甲苯和二甲苯。反应可以在单溶剂相中，尤其在单独作为溶剂的极性非质子有机溶剂中，例如甲苯中实现，或者在两相溶剂体系中，尤其在含有两种非质子有机溶剂的一个体系中实现，例如在碳酸乙二酯和/或碳酸丙二酯作为极性非质子有机溶剂以及己烷、庚烷或者辛烷作为非极性非质子有机溶剂的溶剂体系中。基于所用植醇或者异植醇的摩尔量，催化剂可以以从约0.01mol.％到约1mol.％的量，优选以从约0.05mol.％到约0.1mol.％的量存在。此外，在碳-烷基化的反应混合物中存在的2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(这通常是相对过量使用的反应物)与异植醇/植醇的摩尔比合适地从约2.2∶1至约1∶1，优选从约2∶1至约1∶1，最优选的是约1.5∶1至约1∶1。适当地，碳-烷基化在从约20℃到约160℃、优选从约80℃到约150℃、最优选从约100℃到约127℃的温度下实现。适宜地，每1mmol所用的异植醇或植醇，使用约0.25～6ml，优选约0.5～3ml的有机溶剂，这些量指总的溶剂，即与碳-烷基化反应是在单相还是在两相溶剂体系中实现无关。如果该方法在两相溶剂体系中进行，特别是在由极性非质子有机溶剂，例如碳酸乙二酯或者碳酸丙二酯之类的环状碳酸酯，以及非极性非质子有机溶剂，例如庚烷之类的脂族烃组成的溶剂体系中进行，则非极性溶剂与极性溶剂的体积比适宜在从约1∶5到约30∶1的范围中，优选从约1∶3到约20∶1，最优选从约10∶1到约15∶1。优选的溶剂是碳酸乙二酯和庚烷的两相溶剂体系。而且，为了尽可能减少反应混合物与环境水分的接触，该方法可以在惰性气体氛下，优选在氮气或者氩气中进行，其中所述环境水分一般对反应过程产生负面影响。碳-烷基化反应可以间歇进行或者连续进行，优选连续进行，并且一般以非常简单的方式操作性地进行，例如本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制造３－植基－２，５，６－三甲基氢醌－１－乙酸酯以及可选地由其制造生育酚乙酸酯的方法，该方法包括（ａ）在非质子有机溶剂中，在式Ｒ↑［１］ＳＯ↓［２］ＯＨ的含硫（Ⅵ）催化剂的存在下，用异植醇或者植醇碳－烷基化２，３，６－三甲基氢醌 －１－乙酸酯，其中Ｒ↑［１］表示羟基、卤素、低级烷基、卤代低级烷基或者芳基，或者（ｂ）在碱的存在下，在极性非质子有机溶剂中，用植基卤化物氧－烷基化２，３，６－三甲基氢醌－１－乙酸酯，并且使所得的４－氧－植基－２，３，６－三甲基氢醌－ １－乙酸酯发生重排反应，在每种情形中，可选地使所得的３－植基－２，５，６－三甲基氢醌－１－乙酸酯发生闭环反应，以制备生育酚乙酸酯。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：维尔纳邦拉蒂，克劳斯迪特尔，托马斯内切尔，托马斯帕布斯特，鲁道夫施密德，
申请(专利权)人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]