使用多孔磷灰石的稳定的和遮盖味道的药物制剂形式制造技术

本发明专利技术涉及一种稳定的并且遮盖了味道的药物剂量形式，其包括多孔磷灰石颗粒和包埋在所述颗粒孔隙中的药物，其中所述颗粒的尺寸是０．１～１０００μｍ并且所述颗粒的所述孔的开口是０．５～３００ｎｍ。本发明专利技术还公开了制备稳定的并且遮盖了味道的药物剂量形式的方法。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种新的包封不稳定的药物和/或具有令人不愉快的味道的药物的技术，特别是通过使用多孔磷灰石颗粒将药物包埋在其孔中的技术。
技术介绍
已经已知填充药物的硫酸钙水泥(CPC)块状物可以如下制备，即将CPC粉末和含水硬化溶液与药物(其可以是粉末状或作为该溶液的溶质)一起混合形成CPC浆体，并成型，将该浆体硬化为块状物。然后将填充药物的CPC块状物植入患者体内作为骨移植或骨替代物，这样药物缓慢地从患者体内的该块状物中释放出。备择地，将该浆体注射到患者的骨缝或缺陷中，该浆体就地形成硬化的羟基磷灰石。具体的实例可参见US5,525,148、WO98/16209、WO98/16168和WO00/15194。长期以来，在制药工业中，一直存在这种需求，即对在环境中不稳定的和/或具有令人不愉快的味道的药物来说需要一种稳定的并遮盖味道的剂量形式，这样患者可以口服这种药物，并且可以在所需的时间周期内储存这种药物，而其效力基本上不会丧失。可提及的一些这样的药物包括抗坏血酸、阿司匹林、葡糖酸锌和布洛芬。
技术实现思路
本专利技术的主要目的是提供一种稳定的口服的药物剂量形式。本专利技术的另一目的是提供一种遮盖味道的口服药物剂量形式。本专利技术的又一目的是提供一种制备在环境中稳定的和/或可以遮盖药物令人不愉快的味道的药物剂量形式。为了实现本专利技术的上述目的，在本专利技术中公开的技术包括将磷灰石的粉末前体例如钙源粉末和磷酸盐源粉末在惰性液体介质中混合并将获得的浆体造粒，因此获得的粗颗粒是多孔的并且基本上是无磷灰石相的，通过在该粗颗粒中加入水或含水溶液触发磷灰石相的转化反应，同时搅拌或流化，因此形成多孔的磷酸钙基的磷灰石颗粒(以下称作多孔磷灰石颗粒)。将该药物加入于惰性液体介质(例如该药物在该惰性液体介质中是溶解的)或者于水(例如该药物在水中是可溶的)中的该多孔磷灰石颗粒中。将药物加入多孔磷灰石颗粒的直接方式是使空白的多孔磷灰石颗粒与药物溶液接触，并蒸发该溶液的溶剂。可以确信基本上所有的药物均包埋在该多孔磷灰石颗粒的孔中，这点可以通过填充在磷灰石颗粒中的水溶性药物在磷酸盐缓冲溶液中的缓慢释放而得到证明。附图说明附图1是在本专利技术的造粒和磷灰石相的转化反应中使用的国内设计的流化床反应器的示意图。附图2是表示多孔磷灰石颗粒和DL-乳酸-羟基乙酸共聚物的微球状复合物的形态的SEM图，其直径是约2至5微米。附图3是包含0至30重量％的不同量的碳酸盐的碳酸盐化的磷灰石(cHA)的X-射线衍射图。附图4是包含0至40重量％的不同量的碳酸盐的cHA的傅里叶变换红外光谱。附图5是表示在37℃下将模型药物(5重量％荧光素染料)从含多孔磷灰石颗粒的片剂中释放到磷酸盐缓冲盐水中的释放行为的曲线图。观察到含5％PLGA的片剂持续释放超过2个月；然而观察到那些没有加入聚合物的释放约20天。
技术实现思路
本专利技术公开了一种稳定的和/或遮盖味道的药物剂量形式，其包括多孔磷灰石颗粒和包埋在所述颗粒孔中的药物，其中所述的颗粒的尺寸是0.1～1000μm，优选1～300μm，并且所述颗粒的所述孔的开口是0.5～300nm，优选1～200nm。优选所述颗粒的比表面积是32～58m2/g。优选包埋在所述多孔磷灰石颗粒中的所述药物的含量是0.1～45％，更优选是1～30％，以颗粒的重量计。优选本专利技术的药物剂量形式进一步包括包埋在所述颗粒的孔中的水溶性聚合物，其含量以所述颗粒重量计是0.1～10％。所述水溶性聚合物包括(但不限于)脱乙酰壳多糖(chitosan)、明胶(gelatin)、琼脂(agar)、纤维素(cellulose)、甲壳质(chitin)、淀粉(starch)、糊精(dextrin)、环糊精(cyclodextrin)、聚乳酸(polylactic acid)、聚氨基酸(polyamino acid)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、聚丙烯酸酯(polyacrylates)、透明质酸(hyaluronic acid)、聚乙烯醇(polyvinylalcohol)、聚乙烯吡咯烷酮(povidone)和它们的混合物。优选所述的水溶性聚合物是纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。优选所述的磷灰石颗粒的Ca和P的摩尔比是1.1至2.1，更优选是1.3至1.60。优选所述的磷灰石颗粒包含以该颗粒的重量计0.1～40％的碳酸盐。所述药物可以是肽(peptide)、蛋白质(protein)、酶(enzyme)、DNA、RNA、营养补充剂(nutrient supplement agent)、消炎药(anti-inflammatory drug)、抗生素(anti-biotic drug)、抗组胺药(anti-histamine drug)、抗细菌药(anti-bacterial drug)、抗真菌药(anti-fungal drug)、解充血药(decongestant)、抗抑郁药(anti-depressant)、安定药(anti-psychotic drug)、抗病毒药(anti-viral drug)、抗瘤细胞溶解药(anti-oncolytic drug)、疫苗(vaccine)、抗癫痫药(anti-epileptic drug)、平喘药(anti-asthmadrug)、抗氧化剂(antioxidant)或草药提取物(extract of herb)。可列举的所述药物是葡糖酸锌(zinc gluconate)、葡糖酸铜(coppergluconate)、马来酸卡比沙明(carbinoxzmine maleate)、氢溴酸右甲吗喃(dextromethorphan hydrobromide)、愈创木酚甘油醚(glycerylguaiacolate)、氢氯酸伪麻黄碱(pseudoephedrine hydrochloride)、氢氯酸曲普利啶(triprolidrine hydrochloride)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprophen)、右布洛芬赖氨酸盐(dexibuprophen lysinate)、萘普生(naproxen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、内酰胺(lactam)、喹诺酮(quinolone)、大环内酯(macrolide)或其盐、洛哌丁胺(loperamide)、法莫丁(famotidine)、呋喃硝胺(ranitidine)、西咪替丁(cimetidine)或其盐、ibersartan、卡托普利(captopril)、赖诺普利(lisinopril)或其盐、nefzodone、丁螺环酮(buspirone)或其盐、氯苯那敏(chlorpheniramine)、阿司咪唑(astemizole)、假麻黄碱(pseudoephedrine)、medicon、anpirin、actirin、nidolin、抗坏血酸(ascorbic acid)、氢化可的松(hydrocortisone)、5-氟脲嘧啶(5-fluorouracil)、顺铂(cis-platin)、紫杉醇(paclitaxel)、氨苄青霉素(ampicilin)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、氯林可霉素本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种稳定的并且遮盖了味道的药物剂量形式，其包括多孔磷灰石颗粒和包埋在所述颗粒孔隙中的药物，其中所述颗粒的尺寸是０．１～１０００μｍ并且所述颗粒的所述孔的开口是０．５～３００ｎｍ。

【技术特征摘要】
US 2003-3-13 10/386,5461.一种稳定的并且遮盖了味道的药物剂量形式，其包括多孔磷灰石颗粒和包埋在所述颗粒孔隙中的药物，其中所述颗粒的尺寸是0.1～1000μm并且所述颗粒的所述孔的开口是0.5～300nm。2.权利要求1的药物剂量形式，其进一步包括包埋在所述颗粒的孔隙中的水溶性聚合物，其含量以所述颗粒重量计是0.1～10％。3.权利要求1的药物剂量形式，其中所述颗粒的尺寸是1～300微米。4.权利要求1的药物剂量形式，其中所述孔的开口尺寸是1～200纳米。5.权利要求1的药物剂量形式，其中所述颗粒的比表面积是32～58m2/g。6.权利要求1的药物剂量形式，其中包埋在所述多孔磷灰石颗粒中的所述药物的含量是0.1～45％，以颗粒的重量计。7.权利要求6的药物剂量形式，其中包埋在所述多孔磷灰石颗粒中的所述药物的含量是1～30％，以颗粒的重量计。8.权利要求2的药物剂量形式，其中所述水溶性聚合物选自脱乙酰壳多糖、明胶、琼脂、纤维素、甲壳质、淀粉、糊精、环糊精、聚乳酸、聚氨基酸、聚乙二醇、聚丙烯酸酯、透明质酸、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和它们的混合物。9.权利要求8的药物剂量形式，其中所述的水溶性聚合物是纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。10.权利要求1的药物剂量形式，其中所述的磷灰石颗粒的Ca和P的摩尔比是1.1～2.1。11.权利要求10的药物剂量形式，其中所述的磷灰石颗粒的Ca和P的摩尔比是1.3～1.60。12.权利要求10或11的药物剂量形式，其中所述的磷灰石颗粒包含以该颗粒的重量计0.1～40％的碳酸盐。13.权利要求1的药物剂量形式，其中所述的药物是肽、蛋白质、酶、DNA、RNA、营养补充剂、消炎药、抗生素、抗组胺药、抗细菌药、抗真菌药、解充血药、抗抑郁药、安定药、抗病毒药、抗瘤细胞溶解药、疫苗、抗癫痫药、平喘药、抗氧化剂或草药提取物。14.权利要求1的药物剂量形式，其中所述的药物选自葡糖酸锌、葡糖酸铜、马来酸卡比沙明、氢溴酸右甲吗喃、愈创木酚甘油醚、氢氯酸伪麻黄碱、氢氯酸曲普利啶、对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、右布洛芬赖氨酸盐、萘普生、酮基布洛芬、内酰胺、喹诺酮、大环内酯或其盐、洛哌丁胺、法莫丁、呋喃硝胺、西咪替丁或其盐、ibersartan、卡托普利、赖诺普利或其盐、nefzodone、丁螺环酮或其盐、氯苯那、阿司咪唑、假麻黄碱、medicon、anpirin、actirin、nidolin、抗坏血酸、氢化可的松、5-氟脲嘧啶、顺铂、紫杉醇、氨苄青霉素、头孢羟氨苄、氯林可霉素、新霉素、制霉素、多酚、氢醌或视黄醛A。15.权利要求14的药物剂量形式，其中所述的药物是葡糖酸锌、葡糖酸铜、阿司匹林、布洛芬或抗坏血酸。16.权利要求1的药物剂量形式，其进一步包括生物相容的聚合物，以及所述的多孔磷灰石颗粒被所述的生物相容的聚合物粘结以形成尺寸是0.5～1000μm的微球状复合物。17.权利要求16的药物剂量形式，其中所述的生物相容的聚合物的含量是0.5％～30％，以该颗粒的重量计。18.权利要求16的药物剂量形式，其中所述的生物相容聚合物选自聚乳酸、聚羟基乙酸、乳酸-羟基乙酸共聚物、聚酐、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、葡聚糖、多糖、透明质酸和它们混合物。19.权利要求18的药物剂量形式，其中所述的生物相容聚合物是聚乳酸、聚乙二醇或乳酸-羟基乙酸共聚物。20.一种制备稳定的和遮盖味道的药物剂量形式的方法，其包括下列步骤a)将钙源颗粒与磷酸盐源颗粒在无水液体介质中混合，并且任选地将获得的混合物研磨，浆体的Ca/P比是1.1～2.1，其中悬浮的颗粒的尺寸是0.01～20μm；b)在该浆体中加入在所述无水液体介质中可溶的药物；c)将该浆体造粒；d)在步骤c)中获得的颗粒中加入药物的水溶液或无药物的水溶液；e)搅拌该润湿的颗粒或使其流化，这样形成了多孔的磷灰石颗粒，其中所述的药物包埋在所述颗粒的孔中，这里所述颗粒的尺寸是0.1～1000μm，以及所述颗粒的所述孔的开口是0.5～300nm，其中将步骤d)中的药物水溶液加入步骤c)获得的颗粒中时，可以省去步骤b)。21.权利要求20的方法，其中步骤a)进一步包括将碳酸盐源的颗粒与所述的钙源颗粒和磷酸盐颗粒混合在一起，其含量以所述钙源和磷酸盐源的颗粒总量计是0.1～40％。22.权利要求20或21的方法，其中步骤a)中所述的无水液体介质选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丙酮、甲基·乙基酮、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯和它们的混合物。23.权利要求20或21的方法，其中步骤a)中所述的磷酸盐源选自磷酸镁、无水的磷酸一钙、无水的磷酸二钙、磷酸三钙、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠和它们的混合物。24.权利要求20或21的方法，其中步骤a)中的钙源选自氢氧化钙、氯化钙、碳酸钙和它们的混合物。25.权利要求21的方法，其中步骤a)中的碳酸盐源选自碳酸氢钙、碳酸氢钠或碳酸氢钾以及它们的混合物。26.权利要求20或21的方法，其中所述颗粒的混合物中Ca与P的摩尔比是1.1～2.1。27.权利要求26的方法，其中所述颗粒的混合物中Ca与P的摩尔比是1.3～1.60。28.权利要求26的方法，其中步骤b)中所述的药物和在步骤d)中所述的药物的含量是0.1～45％，以在步骤e)中形成的颗粒重量计。29.权利要求20或21的方法，其中步骤c)中所述造粒包括使所述浆体雾化，并干燥所获得的气溶胶。30.权利要求20或21的方法，其中将步骤d)中所述药物的水溶液喷淋到由步骤c)获得的颗粒上，同时搅拌或流化。31.权利要求20或21的方法，其中将步骤d)中所述的无药物的水溶液喷淋到由步骤c)获得的颗粒上，同时搅拌或流化，其中所述的无药物的水溶液是水、磷酸盐缓冲的含水溶液或Hank溶液。32.权利要求20或21的方法，其中步骤d)中加入由步骤c)中获得的颗粒中的所述药物水溶液和所述无药物的水溶液中包含的水与所述颗粒混合物的重量比是0.05∶1～0.30∶1。33.权利要求20或21的方法，其中步骤d)中所述药物水溶液和所述无药物的水溶液...

【专利技术属性】
技术研发人员：林昌逸，卢蕴泽，刘典谟，
申请(专利权)人：杏力奈米生技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：71[中国|台湾]