白细胞介素-12作为兽医疫苗佐剂制造技术

本发明专利技术公开了提高兽医疫苗免疫原性的组合物，它包括药理学有效量的免疫调节剂和免疫佐剂。另外，本发明专利技术公开了一种疫苗组合物，它包括免疫有效量的抗原、免疫调节剂、免疫佐剂和药物上可接受的载体。该组合物可任选地含有常规的次级佐剂或防腐剂。本发明专利技术进一步公开了通过给鸟或哺乳动物物种施用药理学有效量的权利要求１的所述免疫原性提高组合物或免疫有效量的所述疫苗组合物，提高或促进弱的、免疫抑制或临界安全抗原的免疫原性的独特方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关美国申请的交叉参考根据U.S.C.§119(e)，本申请要求2001年9月17日提交的美国临时申请No.60/322840的权益。在此全文引入此在前申请作为参考。关于联邦政府资助的研究或开发的说明无“序列表”参考无专利技术背景本专利技术涉及一种新型组合，它包括与免疫佐剂联合的免疫调节剂，该免疫佐剂提高含抗原的兽医疫苗的免疫原性或生理效力，并且涉及当同时或与疫苗组合物混合给药时该组合显著改进动物对抗原的免疫应答的新用途。相关领域的说明在本说明书中引用的所有专利和出版物在此全文引入作为参考。已确立了许多致虚弱或致死疾病的病因学。例如，牛呼吸道合胞病毒(此后称为“BRSV”)被认为是在牛的呼吸道疾病综合征中的重要因素。该疾病在牛中的特征在于快速的呼吸、咳嗽、食欲的丧失、眼睛和鼻子的排出物以及体温升高。在急性爆发时，在症状出现后48小时内可发生死亡。认为在小牛中，BRSV是在地方性动物肺炎中最普通的病毒病原体，且在新近断奶的小牛当中，还与肺气肿有关。大型动物的另一疾病，腺疫，是由马链球菌(Streptococcus equi.)的细菌感染引起的。还被称为瘟热或谷仓热的腺疫是马的上呼吸道的高度传染性疾病，其特征在于存在局部和播散性脓肿。已知各种致病剂引起小动物的疾病。例如，发现狗的疾病与犬埃里希体(Ehrlichia canis)、犬细小病毒(CPV)、犬副流感病毒(CPI)、II型犬腺病毒(CAV-2)、犬腺病毒(CDV)、犬冠状病毒(CCV)、出血性黄疸钩端螺旋体(LI)、犬钩端螺旋体(LC)、流感伤寒钩端螺旋体(LG)、波摩那钩端螺旋体(LP)等的存在有关。类似地，猫的疾病尤其由可传播的病毒如猫免疫缺陷病毒和猫白血病病毒，细菌如猫鹦鹉热衣原体(Chlamydia psittaci)等引起。在动物内对有效预防产生高度传染性、致虚弱和致死疾病的这些类型的致病剂具有真正的需要。然而，兽医疫苗的缺点常常是由于某些致病剂的弱抗原活性或由于从一个动物物种到另一个动物物种的生物变化导致的不良免疫应答。在动物内获得合适的体液免疫应答的任何尝试中，降低的生理功效也是有问题的。难以实现生产充足含量的血清抗体(它反映通过同时的细胞-介导的免疫对疾病的真实防御)。此外，必须通过预先排除致使敏感抗原灭活的重要测试来解决含各添加剂或添加剂的组合的抗原物质的物理和化学相容性。来自窄的安全限的令人讨厌的副作用或潜在的毒性对开发有用的兽医免疫程序提供又一侵袭。建立保护免疫不是一件简单的事情。因此，研究集中在寻找一种可靠、无毒的佐剂，它与抗原相容，且能改进动物疫苗的免疫原性和效力，而没有牵涉增加的毒性。已检验过许多免疫佐剂，和许多具有有希望的能力来提高对具有弱免疫原性缺点的各种抗原的细胞-介导和体液免疫应答(参见在R.Rabinovich，“Vaccine TechnologiesView to theFuture”，Science 2651401-1404(1994年9月2日)和F.Audibert，“Adjuvantscurrent status，clinical perspectives and futureprospects”，Immunology Today 14(6)281-284(1993))。在白喉、破伤风和肝炎B疫苗中发现的明矾(硫酸铝钾)刺激体液免疫应答，但不刺激细胞-介导的免疫。结果，该盐不是对所有的免疫原有效。铝盐同样具有的缺点是使自身或疫苗不适合于冻干或冷冻。由于铝盐的局限，研究已转向许多可供替代的免疫佐剂，如皂甙、非离子嵌段共聚物表面活性剂、单磷酰脂质A、胞壁酰二肽(角鲨烯油)或三肽和细胞因子。然而，合适的免疫佐剂体系的选择不是容易的事情，并且要求大量的实验以发现在特定的动物物种内，体系是否提高对不同免疫原的细胞-介导和体液免疫应答。在发现免疫佐剂体系是否将在动物内所需地起作用时，维持免疫原的稳定性和效力是能影响选择方法的其它重要因子。白细胞介素-1(IL-1)是被发现可用作佐剂的第一个细胞因子，它通过增加白细胞介素-2(IL-2)的产量，由细胞-介导的免疫放大对牛血清白蛋白的次级抗体应答。以前的研究已表明，重组牛IL-1β可用作对病毒感染的牛免疫应答的免疫调节剂(参见Reddy等，“Adjuvanicity of recombinant bovine interleukin-1βinfluence on immunity，infection and latency in bovineherpes virus-1 infection”，Lymphokine Res.9295-300(1990))。在这些研究中，小牛的r-BOIL-1β处理增加抗牛胞疹病毒-1(BHV-1)、牛病毒腹泻(BVD)和副流感-3(PI-3)病毒的抗体产量，提高对病毒感染的MDBK细胞的细胞毒性应答，在侵袭之后降低BHV-1的病毒脱落，且在地塞米松注射之后具有BHV-1的降低复发。这些报道暗示当以水溶液形式皮下给药时，重组牛白细胞介素-1β可增强抗原的活性。已进行临床试验评估细胞因子如干扰素α(IFN-α)和干扰素γ(IFN-γ)在无应答的受实验者内改进乙型肝炎疫苗的免疫原性的能力。在免疫学中的随后研究检测到其它细胞因子如白细胞介素-12的重要性和活性(参见，例如，Y.-W.Tang等，“Interleukin-12Treatment during Immunization Elicits a T Helper Cell Type1-like Immune Response in Mice Challenged with RespiratorySyncytial Virus and Improves Vaccine Immunogenicity”，J.Infectious Diseases 172734-738(1995)；S.Morris等，“Effectsof IL-12 on in Vivo Cytokine Gene Expression and Ig IsotypeSelection”，J.Immunology，pp.1047-1056(1994)；J.Orange等，“Effects of IL-12 on the Response and Susceptibility toExperimental Viral Infections”，J.Immunology，pp.1253-1264(1994)；G.Trinchieri，“Interleukin-12 and its role in thegeneration of TH1 cells”，Immunology Today，14(7)335-338(1993)；R.Gazzinelli等，“Interleukin-12 is required forthe T-lymphocyte-independent induction of interferon γ by anintracellular parasite and induces resistance in T-cell-deficient hosts”)，Pro.Natl.Acad.Sci.USA 9061本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种提高兽医疫苗免疫原性的组合物，其特征在于包括药理学有效量的免疫调节剂和免疫佐剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：HJ楚，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]