本发明专利技术描述了式（Ⅰ）的化合物及其药学上可接受的盐和体内可水解的酯，其中Ｒ为甲基或甲磺酰基。还描述了该类化合物的制备方法、含有该类化合物的药用组合物以及它们在温血动物体内产生升高的ＰＤＨ活性的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及升高化合物、它们的制备方法、含有其作为活性成分的药用组合物、治疗与PDH活性降低有关的病症的方法、涉及它们作为药物的用途以及它们在制备用于升高温血动物(如人)的PDH活性的药物中的用途。本专利技术尤其是涉及用于治疗温血动物(如人)的糖尿病、外周血管疾病和心肌缺血的化合物，更具体地说，是涉及这些化合物在制备用于治疗温血动物(如人)的糖尿病的药物中的用途。在组织中，三磷酸腺苷(ATP)提供合成复杂分子和肌肉收缩的能量。ATP由高能物质如葡萄糖或长链游离脂肪酸的裂解产生。在氧化组织如肌肉中，大多数的ATP由进入柠檬酸循环的乙酰辅酶A生成，因此，乙酰辅酶A的供给是氧化组织中ATP产生的至关重要的决定性因素。乙酰辅酶A或者通过脂肪酸的β-氧化而产生，或者经糖酵解途径由葡萄糖代谢产生。控制由葡萄糖形成乙酰辅酶A的速率的关键调节酶为PDH，其催化丙酮酸氧化为乙酰辅酶A和二氧化碳，同时催化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)还原为NADH。在诸如非胰岛素依赖型糖尿病(2型)和胰岛素依赖型糖尿病(1型)的病症中，脂质的氧化随着葡萄糖利用的减少而增加，从而引起高血糖症。1型和2型两种糖尿病中葡萄糖利用的减少与PDH活性的降低有关。此外，PDH活性降低的进一步的后果可能是丙酮酸浓度的增加导致作为肝糖原异生物质的乳酸的利用率增加。有理由期望增加PDH活性除了能减少肝葡萄糖的输出量外，还能增加葡萄糖的氧化率，由此增加总葡萄糖的利用率。另一个与糖尿病有关的致病因素为胰岛素分泌受损，已表明此种受损与胰β-细胞的PDH活性降低有关(糖尿病的啮齿动物遗传模型，Zhou等(1996)Diabetes 45580-586)。与脂肪酸的氧化相比，葡萄糖的氧化每摩尔氧能够产生更多的ATP。在能量需要超过能量供应的疾病如心肌缺血、间歇性跛行、大脑局部缺血和再灌注中，(Zaidan等，1998；J.Neurochem.70233-241)，通过提高PDH活性使物质利用的平衡朝有利于葡萄糖代谢的方向移动，可望改善维持ATP水平及由此而来的功能的能力。也期望能够提高PDH活性的药物有益于治疗其表现为循环乳酸过量的疾病，如某些脓毒症的病例。已表明在快速给予动物后能增强PDH活性的药物二氯乙酸(DCA)(Vary等.，1988；Circ.Shock，243-18)具有降低血糖的预期效果，(Stacpoole等，1978；N.Engl.J.Med.298526-530)，并可用于治疗心肌缺血(Bersin和Stacpoole，1997；American Heart Journal，134841-855)和乳酸血症(Stacpoole等，1983；N.Engl.J.Med.309390-396)。PDH为由几种亚基的多个拷贝组成的线粒体内多酶复合体，其中所述亚基包括三种酶活性体E1、E2和E3，是为完成丙酮酸向乙酰辅酶A的转化所必需的(Patel和Roche 1990；FASEB J.，43224-3233)。E1催化从丙酮酸中不可逆地除去二氧化碳；E2形成乙酰辅酶A；E3使NAD还原为NADH。两种另外的酶活性体与所述复合体有关能够在三个丝氨酸残基上磷酸化E1的特异性激酶和逆转该磷酸化的不密切-相关的特异性磷酸酯酶。三个丝氨酸残基中的其中一个的磷酸化可使E1失活。活性(去磷酸化)状态的PDH的比例通过所述激酶和磷酸酯酶的活性之间的平衡来确定。所述激酶的活性可通过代谢物质(如NAD/NADH，辅酶A/乙酰辅酶A和腺苷二磷酸(ADP)/ATP)的相对浓度以及通过丙酮酸本身的利用度在体内被调节。能提高PDH活性的化合物可对治疗与葡萄糖利用紊乱有关的病症如糖尿病、肥胖症(Curto等，1997；Int.J.Obes.211137-1142)及乳酸血症具有潜在价值。另外，可期望该化合物能够用于其中高能物质向组织的供应受到限制的疾病，如外周血管疾病(包括间歇性跛行)、心力衰竭和某些心肌疾病、肌无力、高脂血症和动脉粥样硬化(Stacpoole等，1978；N.Engl.J.Med.298526-530)。激活PDH的化合物也可用于治疗阿尔茨海默氏病(AD)(J Neural Transm(1998)105，855-870)。欧洲专利公布617010和524781号描述了能松弛膀胱平滑肌并可用于治疗急迫性尿失禁的化合物。国际申请WO 9944618、WO9947508、WO 9962506、WO 9962873、WO 01/17942、WO 01/17955和WO 01/17956描述了提高PDH活性的化合物。本专利技术的化合物在任何以上申请中都未明确地公开，并且我们惊奇地发现这些化合物在一或多种其药理活性(尤其是作为升高丙酮酸脱氢酶的化合物)和/或药动学、效力、代谢和毒理学方面具有有益的性质，这些性质使其特别适合体内给予温血动物，如人。因此，本专利技术提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯 其中R为甲基或甲磺酰基。在本专利技术的一方面，R为甲基。在本专利技术的另一方面，R为甲磺酰基。本专利技术的另一方面涉及一种化合物或其药学上可接受的盐。还应清楚式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和其体内可水解的酯可以以溶剂化物和非溶剂化物的形式存在，如水合物形式。应清楚本专利技术包含能提高PDH活性的所有这些溶剂化物形式。因此，式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和其体内可水解的酯可通过已知适用于制备化学上有关的化合物的任何方法制备。此类方法包括，例如，在欧洲专利申请、公布0524781、0617010、0625516号和在GB 2278054以及国际申请WO 9323358、WO9738124、WO9944618、WO 9947508、WO 9962506、WO 9962873、WO 01/17942、WO 01/17955和WO 01/17956中说明的那些方法。本专利技术的另一方面提供制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯的方法，该方法(其中除非另外指明，否则各种基团按式(I)化合物所定义)包括(a)将被保护的式(II)化合物脱保护 其中Pg为一种醇保护基；(b)将式(III)化合物氧化 其中a为0或1；(c)使式(IV)化合物 与式(V)的酸偶合 其中X为OH；(d)使式(IV)的苯胺与式(V)的活性酸衍生物偶合；(e)使式(VI)化合物与4-甲磺酰基哌嗪或4-甲基哌嗪反应 其中L为一种可取代的基团；(f)为制备其中R为甲基的式(I)化合物，将式(VII)化合物甲基化； (g)为制备其中R为甲磺酰基的式(I)化合物，将式(VII)化合物甲磺酰基化；(h)将式(VIII)化合物氯化 (i)将式(IX)化合物的官能团转化为氯 其中Fg为一种官能团；(j)将有机金属试剂加入到式(X)化合物中 (k)将有机金属试剂加入到式(XI)化合物中 (l)将式(V)化合物(其中X为NH2)加入到式(XII)化合物中 其中L为一种可取代基团；(m)式(XII)化合物的Smiles重排 或(n)拆分式(I)化合物的(R)和(S)对映体混合物，得到(R)-对映体；随后如果需要，可形成药学上可接受的盐或体内可水解的酯。Pg的适宜的涵义为苄基、甲硅烷基(例如三烷基甲硅烷基本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ为甲基或甲磺酰基。
【技术特征摘要】
GB 2001-8-23 0120471.81.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯 其中R为甲基或甲磺酰基。2.权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中R为甲基。3.权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中R为甲磺酰基。4.制备权利要求1-3中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯的方法，该方法(除非特别指出，否则其中R如式(I)的定义)包括(a)将被保护的式(II)化合物脱保护 其中Pg为一种醇保护基；(b)将式(III)化合物氧化 其中a为0或1；(c)使式(IV)化合物 与式(V)的酸偶合 其中X为OH；(d)使式(IV)的苯胺与式(V)的活性酸衍生物偶合；(e)使式(VI)化合物与4-甲磺酰基哌嗪或4-甲基哌嗪反应 其中L为一种可取代的基团；(f)为制备其中R为甲基的式(I)化合物，将式(VII)化合物甲基化； (g)为制备其中R为甲磺酰基的式(I)化合物，将式(VII)化合物甲磺酰基化；(h)将式(VIII)化合物氯化 (i)式(IX)化合物的官能团转化为氯 其中Fg为官能团；(j)将有机金属试剂加入到式(X)化合物中 (k)将有机金属试剂加入到式(XI)化合物中 (l)将其中X为NH2的式(V)化合物加入到式(XII)化合物中 其中L为一种可取代基团；(m)式(XIII)化合物的Smiles重排 或(n)拆分式(I)化合物的(...
【专利技术属性】
技术研发人员：RJ布特林，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。