用于靶向递送寡核苷酸药物的化合物、缀合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种用于靶向递送寡核苷酸药物的新化合物及其与寡核苷酸药物结合后的缀合物，其能够递送一种或多种不同的寡核苷酸药物，所述化合物具有式(I)、式(II)或式(III)所示结构。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医药领域，具体涉及用于靶向递送寡核苷酸药物的化合物、缀合物及其应用。

技术介绍

1、寡核苷酸药物(例如sirna、反义寡核苷酸以及质粒dna等)，作为新兴且颇具潜力的疗法，在调节基因表达及治疗诸多病症方面表现突出。然而，其高分子量与聚阴离子特性导致其细胞膜渗透性较差，加之核酸酶等因素的影响，使寡核苷酸药物的实际应用受到了较大限制。

2、如今，利用受体介导的胞吞作用，将靶配体与寡核苷酸药物缀合以增强细胞摄取并改善体内递送组织的特异性，已成为寡核苷酸药物研发领域中的热点。值得注意的是，有时多价的配体簇在促进靶向组织递送方面可能表现优于单个配体，例如去唾液酸糖蛋白受体(asgpr)。此外，研究发现，asgpr的配体n-乙酰半乳糖胺(galnac)能有效增强促进寡核苷酸药物进入肝细胞。进一步的实验证实，与单个galnac配体相比，多价的galnac配体簇对asgpr的结合亲和力更强，从而提高了寡核苷酸靶向肝细胞的递送效率(chem.soc.rev.,2023,52,1273；bioconjugate chem.2017,28,2,28本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，所述化合物具有式(I)、式(II)或式(III)所示结构：

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，

3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，

4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，W2选自：含有炔基的5-20元杂环基，-S-R26，炔基，叠氮基，烯基，含有烯基的5-20元杂环基，氢；

5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，W...

【技术特征摘要】

1.一种化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，所述化合物具有式(i)、式(ii)或式(iii)所示结构：

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，

3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，

4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，w2选自：含有炔基的5-20元杂环基，-s-r26，炔基，叠氮基，烯基，含有烯基的5-20元杂环基，氢；

5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，w2选自：

6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，l1、l2、l3、l4、l5、l6、l7、l8分别独立选自由一个或多个如下基团不违反化学键合原理连接而成的连接单元：

7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，其中l1、l2、l3、l4、l5、l6、l7、l8分别独立选自由一个或多个如下基团不违反化学键合原理连接而成的连接单元：

8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，其中l1、l2、l3、l4、l5、l6、l7、l8分别独立选自由一个或多个如下基团不违反化学键合原理连接而成的连接单元：或它们的手性异构体；

9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，l1选自：

10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，l1选自：

11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，l2选自：

12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，

13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，l3、l4分别独立选自：-nr6-r7-、-nr6-r7-o-r7-、-c(＝o)-r7-；

14.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，l3、l4分别独立选自：-nhch2ch2-、-nhch2ch2och2-、-nhch2ch2och2ch2-、-c(＝o)ch2ch2ch2-。

15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，l5选自：-r8-(cr9r10)n1-、-r8-(cr9r10)n2-r8-(cr9r10)n3-、-(cr9r10)n2-r8-(cr9r10)n3-；

16.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，l5选自：-c(＝o)(ch2)n1-、-c(＝o)(ch2)n2-nhc(＝o)(ch2)n3-、-c(＝o)(ch2)n2-c(＝o)nh(ch2)n3-、-(ch2)n2-nhc(＝o)(ch2)n3-、-(ch2)n2-o(ch2)n3-、-c(＝o)(ch2)n2-c(＝o)nh-、

17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，l6选自：-r11-(r12)n4-、-r11-(r12)n4-r11-、-r11-(r12)n5-r11-(r12)n6-r11-；

18.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，l6选自：

19.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，l7选自：-(ch2)n’8-r15-(r16)n8-；

20.根据权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，l7选自：-c(＝o)(ch2)n8-、-c(＝o)nh(ch2)n8-、-nhc(＝o)(ch2)n8-、-c(＝o)ch2o(ch2)n9-、-(ch2)4nhc(＝o)(ch2)n8-；

21.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，l8选自：-r18-(r19)n10-r18-；

22.根据权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，l8选自：-c(＝o)(ch2)n10c(＝o)-、

23.根据权利要求1-22任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，w1选自：能够通过磷酸二酯键或硫代磷酸二酯键连接到寡核苷酸的基团。

24.根据权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，w1选自：羟基、被保护的羟基或者具有如下结构的基团：

25.根据权利要求1-22任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，所述具有胞吞作用的细胞膜蛋白受体选自：细胞蛋白受体、细胞通道受体、细胞转运蛋白受体和酶蛋白受体；

26.根据权利要求1-22任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，所述靶向结合部分t具有如下式(iv)、式(v)、式(vi)或式(vii)所示结构：

27.根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，接头k1、k2、k3、k4、k5、k6、k7、k8、k9、k10、k11、k12、k13、k14分别独立选自由一个或多个如下基团不违反化学键合原理连接而成的连接单元：c1-c12亚烷基、-c(＝o)-、-c(＝s)-、-nr-、-o-、-s-、-s-s-、-cr＝n-、-s(＝o)2-、-s(＝o)-、-ch＝ch-、乙炔基、-nrc(＝o)-、-nrc(＝o)nr-、-c(＝o)crr1nr-、-oc(＝o)-、-sc(＝o)-、-nrs(＝o)2-、c6-c10芳基、3-8元杂单环基、c3-c8环烷基、5-10元杂桥环基、5-10元杂螺环基、5-20元杂并环基、c5-c10并环烷基、5-6元杂芳基，所述连接单元可以被一个或多个r取代；

28.根据权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，接头k1、k2、k3、k4、k5、k6、k7、k8、k9、k10、k11、k12、k13、k14分别独立选自由一个或多个如下基团不违反化学键合原理连接而成的连接单元：

29.根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，接头k1、k2、k3、k4、k5、k6、k7、k8、k9、k10、k11、k12、k13、k14分别独立选自由一个或多个如下基团不违反化学键合原理连接而成的连接单元：

30.根据权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，接头k1、k3、k6、k7分别独立选自：-(r20)n15-r21-(r20)n16-r22-；

31.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，r21选自：-c(＝o)nh-、-c(＝o)-、苯基、或者没有。

32.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：翁运幄，刘新建，范福顺，卿远辉，王斌杰，蔡雄，钱长庚，
申请(专利权)人：广州必贝特医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：