对酚酸类化合物羟乙基化的方法及其制品技术

本发明专利技术提供一种对酚酸类化合物羟乙基化的方法及其制品；以环氧乙烷为羟乙基化试剂，催化量碱的作用下，在耐压密封容器中，一定温度下进行羟乙基化反应。通过本方法，可高收率得到羟乙基产物，且副产物少，后处理方便。成功地将该方法应用在不同类型的酚酸类化合物的羟乙基化产物的合成中，提高了其稳定性和水溶性，改变或延展了生物活性，为广泛开发和应用酚酸类羟乙基化衍生物提供了关键的制备方法和技术。

【技术实现步骤摘要】
对酚酸类化合物羟乙基化的方法及其制品 本专利技术是一种合成技术，对酚酸类化合物羟乙基化的方法、特别是羟乙基化衍生物的制备方法及其制品。 含有酚羟基、羧酸等酸性基团的化合物(统称酚酸类化合物)如黄酮苷和苷元、有机酸、单宁等普遍存在于植物、微生物中，具有广泛的生物活性。但这些化合物由于溶解性差或稳定性差或代谢过快，导致吸收差或生物利用度低，限制了这些化合物的开发和应用。羟乙基衍生物的制备为一有效的选择。 临床药物曲克芦丁或维脑路通为芦丁分子中羟基的羟乙基化衍生物，不仅增大了芦丁的溶解度，而且扩大了其药理作用和临床应用范围(李茂星，谢景文，葛欣.芦丁的药效学研究进展.华西药学杂志，2000，15(6) :450-451)。葛根素羟乙基化产物已经证实了具有多种生物活性。因此，以黄酮类化合物为代表的酚酸类化合物的羟乙基化方法的有效建立，具有重要的意义。 目前羟乙基化的方法主要是氯乙醇法(杨若林，李娜，Bo Xuan，等.葛根素衍生物的制备及其活性.中国药科大学学报，1999，30(2) :81-85)和环氧乙烷法(侯殿杰，王建武，孙建龙.7，4:二-氧-(|3-羟乙基)葛根素的制备研究.中国药物化学杂志，2002,12(2) :103-104)。氯乙醇法存在收率低反应时间长的问题，不大适合大量样品的制备；环氧乙烷法大多采用一定温度下将环氧乙烷通入至反应液内，虽然得到了较高的收率，但环氧乙烷沸点低，极易气化，且有较大毒性和较宽的爆炸极限，此操作方法在操作过程中存在诸多不便，且存在环境污染等问题。因此经过反复试验和反应条件的摸索，我们发现以环氧乙烷作为羟乙基化试剂，在催化量的无机碱作用下，封闭容器中，可高收率得到酚酸类化合物的羟乙基化产物，副产物少，后处理纯化方便。 本专利技术的目的在于提供一种对酚酸类化合物羟乙基化的方法及其制品；它以环氧乙烷为羟乙基化试剂，在密闭反应器中，在一定温度下和无机碱的作用下，对含有酚羟基、羧酸基团的有机分子进行羟乙基化，制备酚酸类化合物的羟乙基衍生物，从而达到增加酚酸类化合物的稳定性和水溶性、改变了某些生物活性的效果。本专利技术是这样实现的一种对酚酸类化合物羟乙基化的方法，以环氧乙烷为羟乙基化试剂，在密闭反应器中，在水和/或有机溶剂中，一定温度下和无机碱的作用下，对含有酚羟基、羧酸基团的有机分子进行羟乙基化，制备酚酸类化合物的羟乙基衍生物。具体的说以环氧乙烷为羟乙基化试剂，在承受压力为5-6兆帕的密闭反应器中、在水和/或有机溶剂中，反应液温度控制在50-8(TC之间，反应时间为6-12小时，在无机碱的作用下，对含有酚羟基、羧酸基团的有机分子进行羟乙基化，制备酚酸类化合物的羟乙基衍生物。 酚酸类化合物是指含有酚羟基(Ar-OH)和(或)羧酸基(COOH)的有机化合物(分子)；本专利技术所指含有酚羟基和羧基有机分子包括灯盏花乙素、岩豆素、槲皮素、葛根素、芦丁、银杏总黄酮、茶多酚、红景天总黄酮、没食子酸、苯甲酸或迷迭香酸。 本专利技术最佳的的反应液温度为60-65t:、时间为9-10小时；采用的无机碱氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的任意一种；用量为催化量，即0. 05-0. 2倍摩尔；最佳的无机碱用量为为0. 1倍当量。本专利技术采用溶剂为水，或有机溶剂甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，丙酮，氯仿，二氯甲烷，苯，乙酸乙酯，二甲亚砜，妣啶，乙腈，四氢呋喃，1，4- 二氧六环中的任一或混合组合。 具体地说，按照体积比计算，本专利技术采用的溶剂为甲醇/水i : 9 9 : i或者是乙醇/水i : 9 9 : l或者是氯仿/甲醇i : 9 9 : l或者是二氯甲烷/乙腈i : 9 9 : i。 本专利技术中，收集反应后的母液或粗品用大孔树脂、聚酰胺、硅胶柱层析或反相硅胶柱层析的方法处理、分离和纯化。 本专利技术使用的反应容器为用不锈钢或聚四氟乙烯材质制作，实验发现这样的容器比较安全。 本专利技术对酚酸类化合物羟乙基化的方法所得到的产品。为了达到更佳的效果，本专利技术进行的实验中优选了如下技术方案 —、羟乙基化反应及条件优化 由于葛根素可以大量购买和羟乙基葛根素为生物活性物质，因此，以葛根素为原料来优化酚酸类化合物的反应条件，建立其制备方法。1.材料和仪器 葛根素(上海君创生物科技有限公司，>95%);环氧乙烷(分析纯国药集团化学试剂有限公司)；氢氧化钠(分析纯，成都金山化学试剂有限公司)；高压密封反应罐(可采用高压密封消化罐，也可自制；AB-8大孔吸附树脂(天津南开和成科技有限公司)；色谱纯甲醇；0. 1%磷酸水溶液。 IN0V0 400腿z核磁共振波谱仪(美国瓦里安公司)，四甲基硅烷(TMS)为内标；HEWLETTPAKARD质谱仪；Agilent 1100高效液相色谱仪(Agilent IIOO色谱工作站)。 2.合成路线和步骤 将精密称重的葛根素加到高压密封消化罐内，加一定体积的水(A)，一定摩尔比的氢氧化钠(B)，冰浴冷却至较低温度(0_5°C )，加一定体积环氧乙烷(D)，密封，放入一定温度的水浴中搅拌反应6小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，经大孔树脂(AB-8)吸附，水洗除杂后，用甲醇洗脱，浓縮，得到羟乙基葛根素粗品。合成路线图。HO、Glc人—,、丫o—OH+ Y70H。0 。'、-丄 3.对照品和含量测定方法的建立 采用环氧乙烷法合成羟乙葛根素对照品，运用核磁共振技术结合质谱数据分析确定了结构(谷小珂，张建新，朱海燕，杨小生，郝小江，羟乙基葛根素的旋转异构现象，中国药科大学学报，2009， 40(1) :51-53)。 HPLC检测其纯度为一个单峰。 检测方法Waters sun fire C-18色谱柱(4. 6 X 150)，流动相为甲醇-0. 1%磷酸水溶液(25 : 75)，流速1. Oml/min，检测波长250nm，柱温35。C，进样量1. Oml。 样品的测定羟乙基葛根素粗品和精密称重的对照品均用色谱纯甲醇定容至25ml，自动进样，通过对比羟乙基葛根素的峰面积来计算粗品中羟乙基葛根素的质量，从而计算反应产率。 4.正交实验法优化合成工艺 设置反应溶剂体积(A)、葛根素和氢氧化钠的摩尔比(B)、反应温度(C)、环氧乙烷的量(D)四个因素进行正交实验以优化其合成工艺。每个因素确定三个水平，因素水平见表l。 表1因素和水平正交表<table>table see original document page 5</column></row><table> 根据上述因素和水平，以羟乙基葛根素的含量作为考察指标，列出L9(34)正交设计表，结果见表2。 表2正交试验结果<table>table see original document page 5</column></row><table> 实验结果表明四个因素的影响次序为A > D > B > C，最佳反应条件为4B^》: 用上述优化出的反应条件对反应时间做单因素考察。实验结果见表3。 表3时间单因素实验的结果<table>table see original document page 6<本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种对酚酸类化合物羟乙基化的方法，其特征在于：以环氧乙烷为羟乙基化试剂，在密闭反应器中，在水和／或有机溶剂中，一定温度下和无机碱的作用下，对含有酚羟基、羧酸基团的有机分子进行羟乙基化，制备酚酸类化合物的羟乙基衍生物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨小生，谷小珂，朱海燕，马琳，杨娟，郝小江，
申请(专利权)人：贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室，
类型：发明
国别省市：52[中国|贵州]