【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机合成，尤其涉及一种糠酸莫米松中间体的制备方法。
技术介绍
1、现有糠酸莫米松制备方法大多以9β,11β-环氧-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-17α,21-二醇-3,20-二酮(8dm)为起始物料，进行磺酰化反应得中间体i；再与氯化物反应，得到中间体ii；然后与糠酰氯成酯，得到中间体iii；最后开环，得到糠酸莫米松。整个反应路线如下：
2、
3、现有工艺在由8dm制备中间体ii时，有以下两种方式：方法一、以二氯甲烷做溶剂，制备得中间体i后，不经过任何处理，直接采用加入低级伯醇的方式，释放出对甲苯磺酰氯中的氯离子，进而使中间体i转变为中间体ii。其虽然不用额外加入氯化试剂，降低了成本，但会直接产生较多的基毒对甲苯磺酸酯，后期产品基毒风险大，专利cn1158296c等文献就是采用此方法。方法二、在制备中间体ii时，额外补充氯离子(加入氯化锂、三乙胺盐酸盐等)，使中间体i转变为中间体ii，例如专利cn106279340b等文献。该方法较前者有所改进，避免了对甲苯磺酰氯与醇直接反应生成基毒对甲苯磺酸酯的风险，但因为其是一锅法，对甲苯磺酰氯转化物对甲苯磺酸盐一直残留在反应中，依旧会存在较大的基毒风险。同时，上述两种方法均为无水环境，其中存在的部分对甲苯磺酸，使中间体i转变为中间体ii过程中有部分杂质生成，造成产物纯度降低。纯度低，且物料中残留较多磺酸(盐)，使得到的中间体ii为油状液体，出料困难，故无法得到高纯度高收率的中间体ii。
4、除上述两种方法外，2019年saibal kum
5、目前尚缺少一种高纯度高收率的固体中间体ii的合成方法。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种糠酸莫米松中间体的制备方法。本专利技术提供的制备方法收率高，产品纯度高。
2、本专利技术提供了一种糠酸莫米松中间体的制备方法，包括以下步骤：
3、将8dm、对甲苯磺酰氯、二氯甲烷和缚酸剂混合进行酯化反应，将所得产物进行水洗，收集有机相；
4、将所述有机相浓缩后，与第一溶剂混合进行打浆，经第一析晶、过滤和干燥，得到中间体i；所述第一溶剂为水和第一有机溶剂的混合溶剂，所述第一有机溶剂与水互溶；
5、将所述中间体i与氯化物和第二溶剂混合进行finkelstein反应，将所得产物与水混合，经第二析晶、过滤和干燥，得到中间体ii；所述第二溶剂为水和第二有机溶剂的混合溶剂，所述第二有机溶剂与水互溶；
6、所述中间体i具有式i所示结构，所述中间体ii具有式ii所示结构：
7、
8、优选地，所述8dm与对甲苯磺酰氯的质量比为1:0.8～1.0。
9、优选地，所述缚酸剂包括三乙胺，所述8dm与缚酸剂的质量比为1:1.0～2.0。
10、优选地，所述酯化反应的温度为-10～10℃。
11、优选地，所述第一有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜和n,n-二甲基甲酰胺中的一种或几种；所述第一溶剂中第一有机溶剂与水的体积比为1:(0.1～10)。
12、优选地，所述打浆的温度为50～60℃，所述第一析晶的温度为0～10℃。
13、优选地，所述氯化物为氯化钠、氯化锂、氯化铵和三乙胺盐酸盐中的一种或几种；所述氯化物与中间体i的质量比为(0.1～1.0):1。
14、优选地，所述第二有机溶剂为四氢呋喃、丙酮、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和吡啶中的一种或几种；所述第二溶剂中第二有机溶剂与水的体积比为1:(0.1～10)。
15、优选地，所述finkelstein反应的温度为0～100℃。
16、优选地，所述第二析晶的温度为0～10℃。
17、本专利技术提供了一种糠酸莫米松中间体的制备方法，包括以下步骤：将8dm、对甲苯磺酰氯、二氯甲烷和缚酸剂混合进行酯化反应，将所得产物进行水洗，收集有机相；将所述有机相浓缩后，与第一溶剂混合进行打浆，经第一析晶、过滤和干燥，得到中间体i；所述第一溶剂为水和第一有机溶剂的混合溶剂；将所述中间体i与氯化物和第二溶剂混合进行finkelstein反应，将所得产物与水混合，经第二析晶、过滤和干燥，得到中间体ii；所述第二溶剂为水和第二有机溶剂的混合溶剂。本专利技术以第一有机溶剂和水作溶剂打浆，在保持收率的情况下，除掉中间体i中的磺酸(盐)的同时，对中间体i进行纯化，得到中间体i固体；再用第二有机溶剂和水作溶剂，氯化物作氯代试剂，其中水会增加氯化物的溶解性，第二有机溶剂对物料溶解性好能够提高产品(中间体i和中间体ii)的溶解性，使反应体系更均匀，反应更易进行，反应完全后，加水打浆、过滤，进一步清除磺酸(盐)并提纯，从而得到高纯度的中间体ii。本专利技术提供的制备方法不仅所有试剂廉价，反应辅料种类广(可以采用氯化钠等在内的大部分氯化物)，过程简单，同时对残留的磺酸盐有较好的清除效果，潜在基因毒性物质残留小，更重要的是收率和纯度均较高。
18、实施例结果表明，采用本专利技术提供的制备方法制备糠酸莫米松中间体(中间体ii)，收率大于97％，纯度大于99％。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种糠酸莫米松中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述8DM与对甲苯磺酰氯的质量比为1:0.8～1.0。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂包括三乙胺，所述8DM与缚酸剂的质量比为1:1.0～2.0。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酯化反应的温度为-10～10℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；所述第一溶剂中第一有机溶剂与水的体积比为1:(0.1～10)。
6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，所述打浆的温度为50～60℃，所述第一析晶的温度为0～10℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氯化物为氯化钠、氯化锂、氯化铵和三乙胺盐酸盐中的一种或几种；所述氯化物与中间体I的质量比为(0.1～1.0):1。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二有机溶
9.根据权利要求1、7或8所述的制备方法，其特征在于，所述Finkelstein反应的温度为0～100℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二析晶的温度为0～10℃。
...【技术特征摘要】
1.一种糠酸莫米松中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述8dm与对甲苯磺酰氯的质量比为1:0.8～1.0。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂包括三乙胺，所述8dm与缚酸剂的质量比为1:1.0～2.0。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酯化反应的温度为-10～10℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜和n,n-二甲基甲酰胺中的一种或几种；所述第一溶剂中第一有机溶剂与水的体积比为1:(0.1～10)。
6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在...
【专利技术属性】
技术研发人员：张冲，吴秋丰，左权，陈海林，刘林，倪文飞，杨艳青，汪洋，赵静，应娟，蔡啸，马璐璐，
申请(专利权)人：黄冈人福药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。