【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种呋喃芳香二酰胺类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用。
技术介绍
1、流感病毒是一种高度传染性的病原体，能够引起全球范围内的季节性流行病和大流行病。其基因组的高变异性是流感病毒的一大特点，这种变异性使得疫苗和抗病毒药物的有效性随时间变化。传统抗流感药物，如奥司他韦和扎那米韦，主要通过抑制病毒的复制和传播来发挥作用，但这些药物的效果常因病毒的耐药性而减弱。
2、近年来，研究人员致力于寻找新的抗流感策略，以克服现有药物的局限性。这些策略包括开发针对病毒生命周期不同阶段的药物，探索病毒与宿主细胞相互作用的新靶点。随着计算机辅助药物设计技术的发展，研究人员能够更快速地识别和优化新的抗病毒化合物，这些化合物可能具备更强的抗病毒活性并降低耐药性风险。
3、专利cn112079744b公开了一种芳香酰腙衍生物在制备神经氨酸酶抑制剂中的应用，所述的芳香酰腙衍生物对神经氨酸酶具有良好的抑制作用，其中，具有如式(a)所示结构的芳香酰腙衍生物的ic50值为5.99μg/ml(23.39μm)，具有良好的神经氨酸酶抑制活性。专利cn108530439b公开了呋喃甲酰胺衍生物及其作为na抑制剂的应用，其中式(b)所示的结构也具有较为良好的神经氨酸酶抑制活性(ic50＝33.5μm)。
4、
5、尽管现有技术在抑制神经氨酸酶酶活性方面表现良好，但仍存在改进空间。因此，开发新型抗流感病毒抑制剂，尤其是具有创新骨架的药物，显得尤为重要。这类新化合物不仅有望提供更有效的治疗选择
技术实现思路
1、本专利技术的目的就是为了解决上述问题至少其一而提供一种呋喃芳香二酰胺类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用，解决了以呋喃芳香二酰胺类化合物为基础制备抑制神经氨酸酶抑制剂的问题，该抑制剂结构新颖，实验表明具有良好的神经氨酸酶抑制活性，可用于制备抑制神经氨酸酶活性的药物。
2、本专利技术的目的通过以下技术方案实现：
3、一种呋喃芳香二酰胺类神经氨酸酶抑制剂，所述的神经氨酸酶抑制剂的化学结构式如式i所示：
4、
5、式i中，ar为芳基。
6、优选地，式i中的ar选自如下结构式中的任意一种：
7、
8、优选地，所述神经氨酸酶抑制剂的化学结构式选自如下结构式中的一种：
9、
10、
11、优选地，所述的神经氨酸酶抑制剂为：
12、更进一步的，对神经氨酸酶抑制效果最好的神经氨酸酶抑制剂的化学结构式为：其ic50值为0.34±0.02μm，具有非常优异的神经氨酸酶抑制活性。
13、本专利技术还提供一种呋喃芳香二酰胺类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，包括如下步骤：
14、s1：4-氨基苯甲酸乙酯与氯乙酰氯在第一溶剂中发生第一反应，得到第一中间体；
15、s2：第一中间体与取代苯酚在第二溶剂中发生第二反应，得到第二中间体；
16、s3：第二中间体在碱性溶液中发生第三反应，得到第三中间体；
17、s4：第三中间体与呋喃甲胺在第二溶剂中发生第四反应，得到所述的神经氨酸酶抑制剂；
18、或：
19、t1：n-boc-4-氨基苯甲酸与呋喃甲胺在第二溶剂中发生第五反应，得到第五中间体；
20、t2：第五中间体在酸性溶液中发生第六反应，得到第六中间体；
21、t3：第六中间体与氯乙酰氯在第一溶剂中发生第七反应，得到第七中间体；
22、t4：第七中间体与取代苯酚在第二溶剂中发生第八反应，得到所述的神经氨酸酶抑制剂；
23、所述的取代苯酚中取代基为芳基。
24、优选地，步骤s1中，采用碳酸钾作催化剂，4-氨基苯甲酸乙酯与氯乙酰氯的摩尔比为15-20：22-30，第一反应的温度为0-30℃，时间为1-10h。
25、更优选地，步骤s1中，所述碳酸钾、第一溶剂、4-氨基苯甲酸乙酯与氯乙酰氯的添加量比为24mmol：(15-20)ml：(10-20)mmol：(20-40)mmol，优选为24mmol：20ml：20mmol：30mmol。
26、更优选地，步骤s1中，第一反应的温度为优选为0℃，时间优选为1.5h。
27、优选地，步骤s1中，第一反应后进行后处理得到第一中间体，过程具体为：将第一反应后的反应液使用二氯甲烷进行萃取，收集有机相，此有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液、1n盐酸溶液和饱和氯化钠溶液进行洗涤，再用无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏移除溶剂，通过柱层析法纯化得到纯净的第一中间体。
28、优选地，步骤s2中，采用碘化钾和碳酸钾作为缚酸剂，第一中间体与取代苯酚的摩尔比为2-4：2-4，第二反应的温度为30-90℃，时间为5-10h。
29、更优选地，步骤s2中，所述第一中间体、取代苯酚、碳酸钾、碘化钾和第二溶剂的添加量比为(2-4)mmol：(2-4)mmol：(2-4)mmol：0.01mmol：(2-5)ml，优选为2mmol：2.2mmol：3mmol：0.01mmol：3ml。
30、更优选地，步骤s2中，第二反应的温度优选为85℃，时间优选为7h。
31、优选地，步骤s2中，第二反应后进行后处理得到第二中间体，过程具体为：向第二反应后的反应液中加入蒸馏水淬灭反应得到沉淀，通过减压过滤分离得到第二中间体，通过饱和食盐水洗涤，再利用柱层析进行纯化得到纯净的第二中间体。
32、优选地，步骤s3中，采用氢氧化钠作为碱性溶液，第二中间体与氢氧化钠的摩尔比为1.5：10-15，水解的温度为0-30℃，时间为1-10h。
33、更优选地，步骤s3中，第三反应中在第三溶剂中反应。
34、更优选地，步骤s3中，所述第二中间体、氢氧化钠和第三溶剂的添加量比为1.5mmol：(10-15)mmol：(12-18)ml，优选为1.5mmol：12mmol：15ml。
35、更优选地，步骤s3中，第三反应的温度优选为25℃，时间优选为4h。
36、优选地，步骤s3中，第三反应后进行后处理得到第三中间体，过程具体为：将第三反应后的反应液加入蒸馏水，使用浓盐酸溶液调整溶液ph至1，过滤并使用饱和食盐水洗涤以获得粗产物，粗产物从水中重结晶纯化，得到纯净的第三中间体。
37、更优选地，步骤s3中，所述氢氧化钠溶液的浓度为10mol/l，所述浓盐酸的浓度为1mol/l。
38、优选地，步骤s4中，采用1-羟基苯并三唑和1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐作为缩合剂，第三中间体与呋喃甲胺的摩尔比为1-3：1.5-3，第四反应的温度为0-30℃，时间为1-10h。
39、更优选地，步骤s4中，所述第三中间体、呋喃甲胺、1-羟基苯并三唑和1-乙基-(3-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种呋喃芳香二酰胺类神经氨酸酶抑制剂，其特征在于，所述的神经氨酸酶抑制剂的化学结构式如式I所示：
2.根据权利要求1所述的一种呋喃芳香二酰胺类神经氨酸酶抑制剂，其特征在于，所述式I中的Ar选自如下结构式中的任意一种：
3.根据权利要求2所述的一种呋喃芳香二酰胺类神经氨酸酶抑制剂，其特征在于，所述神经氨酸酶抑制剂的化学结构式选自如下结构式中的一种：
4.根据权利要求3所述的一种呋喃芳香二酰胺类神经氨酸酶抑制剂，其特征在于，所述神经氨酸酶抑制剂的化学结构式选自如下结构式中的一种：
5.根据权利要求4所述的一种呋喃芳香二酰胺类神经氨酸酶抑制剂，其特征在于，所述神经氨酸酶抑制剂的化学结构式为：
6.一种制备如权利要求1-5中任一所述的呋喃芳香二酰胺类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
7.根据权利要求6所述的一种呋喃芳香二酰胺类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，至少包含如下一项：
8.根据权利要求6所述的一种呋喃芳香二酰胺类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，至少包含如下
9.根据权利要求6所述的一种呋喃芳香二酰胺类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述的第一溶剂为二氯甲烷，所述的第二溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
10.一种如权利要求1-5任一所述的呋喃芳香二酰胺类神经氨酸酶抑制剂在制备用于抑制神经氨酸酶活性的药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种呋喃芳香二酰胺类神经氨酸酶抑制剂，其特征在于，所述的神经氨酸酶抑制剂的化学结构式如式i所示：
2.根据权利要求1所述的一种呋喃芳香二酰胺类神经氨酸酶抑制剂，其特征在于，所述式i中的ar选自如下结构式中的任意一种：
3.根据权利要求2所述的一种呋喃芳香二酰胺类神经氨酸酶抑制剂，其特征在于，所述神经氨酸酶抑制剂的化学结构式选自如下结构式中的一种：
4.根据权利要求3所述的一种呋喃芳香二酰胺类神经氨酸酶抑制剂，其特征在于，所述神经氨酸酶抑制剂的化学结构式选自如下结构式中的一种：
5.根据权利要求4所述的一种呋喃芳香二酰胺类神经氨酸酶抑制剂，其特征在于，所述神经氨酸酶抑制剂的化学结构式为：...
【专利技术属性】
技术研发人员：程利平，傅世凯，胡腾龙，林琳，庞婉，
申请(专利权)人：上海应用技术大学，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。