【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学，具体涉及一种酮咯酸氨丁三醇杂质及其制备方法。
技术介绍
1、酮咯酸氨丁三醇最先由英国syntex公司研发，后于1993年在美国批准上市，是一种具有强效镇痛活性的非甾体类药物，并且是一种非选择性环氧合酶(cox)抑制剂，在人体内转化为酮咯酸进而发挥疗效，酮咯酸通过阻断花生四烯酸的环氧化酶或胶原诱发的血小板聚集作用，抑制前列腺素(pg)的合成来达到止痛、抗炎和退热的作用。此外，酮咯酸氨丁三醇还用于替代阿片水平镇痛药用于急性较严重疼痛的短期治疗，尤其可以缓解中重度痛症，临床上主要用于术后镇痛以及缓解急性肾绞痛、胆绞痛、创伤痛、癌症中晚期疼痛、牙痛、三叉神经痛等症状。与传统的麻醉性镇痛药相比，酮咯酸氨丁三醇不直接作用于阿片受体，无成瘾性，其止痛效果强于阿司匹林、消炎痛和萘普生，消炎作用等效于或优于消炎痛、萘普生和保泰松，且对呼吸和循环系统无明显干扰。
2、我们在分析研究酮咯酸氨丁三醇的过程中，发现：按照《中国药典》2020版（二部）中的规程来配制的系统适用性溶液，第一个峰的相对保留时间（rrt）为0.51，并不是其提及的rrt=0.54的杂质i。依据《中国药典》2020版（二部）中的规程来配制系统适用性溶液，其hplc图谱如图1所示；购买杂质对照品配制的系统适用性溶液的hplc图谱如图2所示。其中，杂质i的结构式如下所示：
3、。
4、《中国药典》2020版（二部）酮咯酸氨丁三醇：
5、系统适用性溶液：取酮咯酸氨丁三醇约30mg，置250ml分液漏斗中，加水100m
6、通过对酮咯酸氨丁三醇的生产工艺、破坏性研究等进行分析，确认rrt=0.54的杂质i属于工艺杂质，工艺过程如下：
7、。
8、在按照《中国药典》2020版（二部）中的规程配制的系统适用性溶液中不会生成杂质i，而对于溶液中产生的rrt=0.51的异常峰及异常峰产生的机理，并没有相关报道。
9、为了充分地研究酮咯酸氨丁三醇的质量、性质，保证用药安全，有必要弄清楚rrt=0.51杂质的结构，归属杂质的来源、类别，为制剂研究时确定合适的制备工艺、储存条件提供依据。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种酮咯酸氨丁三醇杂质及其制备方法。
2、本专利技术所述的酮咯酸氨丁三醇杂质，其特征在于，结构式如下所示：
3、。
4、本专利技术所述的酮咯酸氨丁三醇杂质的制备方法，包括以下步骤：
5、（1）将酮咯酸氨丁三醇溶解于水中，加有机溶剂、浓盐酸，将酮咯酸提取至有机溶剂中，得酮咯酸溶液；
6、（2）将酮咯酸溶液置于光照箱内光照降解；
7、（3）减压蒸除有机溶剂，先加四氢呋喃溶解，再加甲醇、水稀释，得样品溶液；
8、（4）将样品溶液通过制备液相进行分离制备，得到目标峰收集液；
9、（5）将收集液减压蒸除甲醇，然后冻干，得酮咯酸氨丁三醇目标杂质。
10、所述的步骤（1）中有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
11、所述的步骤（1）中，浓盐酸的质量百分浓度为34~36%。
12、所述的步骤（1）中，酮咯酸氨丁三醇与水、有机溶剂、浓盐酸的配比为1:50~150:50~150:3~5（g/ml/ml/ml）。
13、所述的步骤（2）中，光照箱的光照强度为4000~5000lux，光照时间为24~48h。
14、所述的步骤（3）中，减压蒸馏的温度为25~35℃。
15、所述的步骤（3）中，酮咯酸氨丁三醇与四氢呋喃、甲醇、水的配比为1:20:20:30（g/ml/ml/ml）。
16、所述的步骤（4）中，制备液相分离制备的条件为：
17、色谱柱：kromail 100-5-c18，φ30×250mm；
18、检测波长：313nm；
19、流动相：甲醇-水以60:40的体积比混合；
20、流速：30ml/min；
21、进样量：4.5~5.5ml。
22、所述的步骤（5）中，减压蒸除有机溶剂的温度为25~35℃。
23、具体的，本专利技术所述的酮咯酸氨丁三醇杂质的制备方法，包括以下步骤：称取酮咯酸氨丁三醇原料药于反应瓶中，加入纯化水，搅拌溶解，搅拌下加入有机溶剂、浓盐酸（35±1%），搅拌5min，转入分液漏斗，分出有机层，得酮咯酸溶液；将酮咯酸溶液置于透明硼硅酸盐玻璃瓶中，放入光照箱内（4000~5000lux）光照24~48h；将光照后的溶液于25~35℃减压蒸除有机溶剂，加入四氢呋喃，振摇溶解，再加入甲醇、纯化水，混合均匀，得样品溶液；样品溶液采用制备液相进行分离制备，制备液相分离制备的条件如下：色谱柱：kromail 100-5-c18，φ30×250mm；检测波长：313nm；流动相：甲醇-水=60:40（v/v）；流速：30ml/min；进样量：5±0.5ml；收集酮咯酸氨丁三醇目标杂质峰溶液，于25~35℃减压蒸除甲醇，然后冻干，得到酮咯酸氨丁三醇目标杂质。
24、本专利技术的反应原理如下：
25、。
26、本专利技术以酮咯酸氨丁三醇为起始原料，在酸性条件下脱去氨丁三醇，然后光照催化氧化，经制备液相分离纯化得到目标杂质。
27、本专利技术产生的有益效果为：
28、本专利技术制备得到的目标杂质纯度达到90%以上，可作为对照品用于质量研究；本专利技术确证了杂质结构，获得了对照品，可对处方筛选、工艺改进提供依据、帮助；本专利技术解释了《中国药典》规程出现的异常峰问题，对于《中国药典》的升级有积极意义；本专利技术的制备方法，使用的原料易得，工艺参数可控，反应温和。
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1.一种酮咯酸氨丁三醇杂质，其特征在于，结构式如下：
2.一种权利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的酮咯酸氨丁三醇杂质的制备方法，其特征在于，所述的步骤（1）中有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
4.根据权利要求2所述的酮咯酸氨丁三醇杂质的制备方法，其特征在于：所述的步骤（1）中，浓盐酸的质量百分浓度为34~36%。
5.根据权利要求2所述的酮咯酸氨丁三醇杂质的制备方法，其特征在于，所述的步骤（1）中，酮咯酸氨丁三醇与水、有机溶剂、浓盐酸的配比为1:50~150:50~150:3~5（g/ml/ml/ml）。
6.根据权利要求2所述的酮咯酸氨丁三醇杂质的制备方法，其特征在于：所述的步骤（2）中，光照箱的光照强度为4000~5000Lux，光照时间为24~48h。
7.根据权利要求2所述的酮咯酸氨丁三醇杂质的制备方法，其特征在于，所述的步骤（3）中，减压蒸除有机溶剂的温度为25~35℃。
8.根据权利要求2所述的酮咯酸氨丁三醇杂质的制备方法，其
9.根据权利要求2所述的酮咯酸氨丁三醇杂质的制备方法，其特征在于，所述的步骤（4）中，制备液相分离制备的条件为：
10.根据权利要求2所述的酮咯酸氨丁三醇杂质的制备方法，其特征在于，所述的步骤（5）中，减压蒸除甲醇的温度为25~35℃。
...【技术特征摘要】
1.一种酮咯酸氨丁三醇杂质，其特征在于，结构式如下：
2.一种权利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的酮咯酸氨丁三醇杂质的制备方法，其特征在于，所述的步骤（1）中有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
4.根据权利要求2所述的酮咯酸氨丁三醇杂质的制备方法，其特征在于：所述的步骤（1）中，浓盐酸的质量百分浓度为34~36%。
5.根据权利要求2所述的酮咯酸氨丁三醇杂质的制备方法，其特征在于，所述的步骤（1）中，酮咯酸氨丁三醇与水、有机溶剂、浓盐酸的配比为1:50~150:50~150:3~5（g/ml/ml/ml）。
6.根据权利要求2所述的酮咯酸氨丁三醇杂质的制备方法，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴辉，刘胜高，石军，
申请(专利权)人：山东新华制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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