【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、核酸的递送已作为某些疾病病况的潜在治疗选择而广泛进行研究。特别地，信使rna(mrna)疗法已变为用于治疗各种疾病的愈来愈重要的选择，包括对于与一种或多种蛋白质的缺乏相关的那些而言。
2、有效递送脂质体囊封的核酸仍为研究的活跃领域。阳离子脂质组分在脂质体装载期间促进核酸的有效囊封方面起重要作用。另外，阳离子脂质可在将核酸货物自脂质体有效释放至靶细胞的细胞质中方面起重要作用。已研发适合于体内用途的各种阳离子脂质。然而，仍需要鉴别可有效合成且便宜而不会形成可能毒性副产物的脂质。
技术实现思路
1、本专利技术尤其提供用于体内递送治疗剂，诸如核酸的阳离子脂质化合物。经考虑，这些化合物能够高效体内递送，同时维持有利的毒性概况。
2、本专利技术的阳离子脂质可由可容易获得的起始试剂合成。本专利技术的阳离子脂质亦具有出乎意料高的囊封效率。本专利技术的阳离子脂质亦包含所涵盖以改良生物降解性且因此有助于其有利的毒性概况的可裂解基团(例如酯及二硫键)。
3、在一方面中，本文提供具有根据式(i′)的结构的阳离子脂质：
4、
5、或其药学上可接受的盐，其中：
6、a1选自及-s-s-，其中各描绘结构的左侧与-(ch2)a-结合；
7、z1选自及-s-s-，其中各描绘结构的右侧与-(ch2)a-结合；
8、a1及z1不同；
9、各r独立地选自：
10、(i)其中各r1独立地选
11、(ii)其中各r2独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基，及任选经取代的酰基；
12、各a独立地选自2、3、4及5；及
13、各b独立地选自2、3、4、5、6及7。
14、在一方面中，本文提供式(i'z)的阳离子脂质，其对应于式(i')化合物，但其中a独立地选自2、3、4、5及6。
15、在一方面中，本文提供具有根据式(ii')的结构的阳离子脂质：
16、
17、或其药学上可接受的盐，其中：
18、a1选自及-s-s-，其中各描绘结构的左侧与-(ch2)a-结合；
19、z1选自及-s-s-，其中各描绘结构的右侧与-(ch2)a-结合；
20、各r独立地选自：
21、(i)其中各r1独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、-任选经取代的烷基-(c＝o)-o-任选经取代的烷基，及-任选经取代的烷基-o-(c＝o)-任选经取代的烷基；及
22、(ii)其中各r2独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基，及任选经取代的酰基；
23、各a独立地选自2、3、4及5；
24、各b独立地选自2、3、4、5、6及7；及
25、c为3或4。
26、在一方面中，本文提供式(ii'z)的阳离子脂质，其对应于式(ii')化合物，但其中a独立地选自2、3、4、5及6。
27、在一方面中，本文提供具有根据式(iii')的结构的阳离子脂质：
28、
29、或其药学上可接受的盐，其中：
30、a1选自及-s-s-，其中各描绘结构的左侧与-(ch2)a-结合；
31、z1选自及-s-s-，其中各描绘结构的右侧与-(ch2)a-结合；
32、各ra、rb、rc及rd独立地选自：
33、(i)其中各r1独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、-任选经取代的烷基-(c＝o)-o-任选经取代的烷基，及-任选经取代的烷基-o-(c＝o)-任选经取代的烷基；及
34、(ii)其中各r2独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基，及任选经取代的酰基；
35、ra、rb、rc及rd中的至少一者不同(亦即ra、rb、rc及rd并非全部相同)；
36、各a独立地选自2、3、4及5；及
37、各b独立地选自2、3、4、5、6及7。
38、在一方面中，本文提供式(iii'z)的阳离子脂质，其对应于式(iii')化合物，但其中a独立地选自2、3、4、5及6。
39、在一方面中，本文提供具有根据式(iv')的结构的阳离子脂质：
40、
41、或其药学上可接受的盐，其中：
42、a1选自及-s-s-，其中各描绘结构的左侧与-(ch2)a-结合；
43、z1选自及-s-s-，其中各描绘结构的右侧与-(ch2)a-结合；
44、a1及z1不同；
45、各r独立地选自：
46、(i)其中各r1独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、-任选经取代的烷基-(c＝o)-o-任选经取代的烷基，及-任选经取代的烷基-o-(c＝o)-任选经取代的烷基；及
47、(ii)其中各r2独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基，及任选经取代的酰基；
48、各a独立地选自2、3、4及5；
49、各b独立地选自2、3、4、5、6及7；及
50、c为3或4。
51、在一方面中，本文提供式(iv'z)的阳离子脂质，其对应于式(iv')化合物，但其中a独立地选自2、3、4、5及6。
52、在一方面中，本文提供具有根据式(v')的结构的阳离子脂质：
53、
54、或其药学上可接受的盐，其中：
55、a1选自及-s-s-，其中各描绘结构的左侧与-(ch2)a-结合；
56、z1选自及-s-s-，其中各描绘结构的右侧与-(ch2)a-结合；
57、a1及z1不同；
58、各ra、rb、rc及rd独立地选自：
59、(i)其中各r1独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、-任选经取代的烷基-(c＝o)-o-任选经取代的烷基，及-任选经取代的烷基-o-(c＝o)-任选经取代的烷基；及
60、(ii)其中各r2独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基，及任选经取代的酰基；
61、ra、rb、rc及rd中的至少一者不同(亦即ra、rb、rc及rd并非全部相同)；
62、各a独立地选自2、3、4及5；及
63、各b独立地选自2、3、4、5、6及7。
64、在一方面中，本文提供式(v'z)的阳离子脂质，其对应于式(v')化合物，但其中a独立地选自2、3、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有根据式(I′z)的结构的化合物：
2.一种具有根据式(II'z)的结构的化合物：
3.一种具有根据式(III'z)的结构的化合物：
4.根据权利要求1的化合物，其中该化合物具有根据式(Iaz)的结构：
5.根据权利要求2的化合物，其中该化合物具有根据式(IIaz)的结构：
6.根据权利要求3的化合物，其中该化合物具有根据式(IIIaz)的结构：
7.如前述权利要求中任一项的化合物，其中该所描绘式的左侧上的a的值为3，且该所描绘式的右侧上的a的值为4。
8.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中a各自为3。
9.一种化合物或其药学上可接受的盐，该化合物为选自表A-C中列举的那些。
10.一种组合物，其包含如前述权利要求中任一项的阳离子脂质或其药学上可接受的盐、一种或多种非阳离子脂质、一种或多种基于胆固醇的脂质及一种或多种经PEG修饰的脂质。
11.根据权利要求10的组合物，其中该组合物为脂质纳米粒子，任选为脂质体。
12.根据权利要求11
13.根据权利要求12的组合物，其用于疗法中。
14.根据权利要求12的组合物，其用于治疗或预防适合于通过由该mRNA编码的肽或蛋白质治疗或预防的疾病的方法中，任选其中该疾病为(a)蛋白质缺乏症，任选其中该蛋白质缺乏症影响肝脏、肺、脑或肌肉；(b)自体免疫疾病；(c)传染病；或(d)癌症。
15.根据权利要求13或14的组合物，其中该组合物为以静脉内、鞘内或肌肉内，或通过经肺递送，任选经由雾化来投予。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种具有根据式(i′z)的结构的化合物：
2.一种具有根据式(ii'z)的结构的化合物：
3.一种具有根据式(iii'z)的结构的化合物：
4.根据权利要求1的化合物，其中该化合物具有根据式(iaz)的结构：
5.根据权利要求2的化合物，其中该化合物具有根据式(iiaz)的结构：
6.根据权利要求3的化合物，其中该化合物具有根据式(iiiaz)的结构：
7.如前述权利要求中任一项的化合物，其中该所描绘式的左侧上的a的值为3，且该所描绘式的右侧上的a的值为4。
8.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中a各自为3。
9.一种化合物或其药学上可接受的盐，该化合物为选自表a-c中列举的那些。
10.一种组合物，其包含如前述权利要求中...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·兰迪斯，S·卡玛卡，H·邓，
申请(专利权)人：翻译生物公司，
类型：发明
国别省市：
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