新的具有抗凝血作用的化合物制造技术

本发明专利技术公开了如右所示的通式（１）化合物或其盐或其立体异构体及制备方法，以及至少包括至少一种通式（１）化合物或其盐或其立体异构体作为活性成分的药用组合物。其中，Ｒ１、Ｒ２及Ｒ３的定义如说明书所述。本发明专利技术的化合物具有抑制血小板凝集的功能，用于预防和治疗血栓或栓塞性疾病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，更具体地，.本专利技术涉及新的具有抗凝血作用的化合物和其盐和其 立体异构体及制备方法，以及至少包括一种如下所示的式(1)化合物或其盐或其立体异构体 作为活性成分的药学制剂，以及在预防和治疗血栓或栓塞性疾病中的应用。
技术介绍
抗凝血药是指能通过干扰机体生理性凝血过程的某些环节而阻止血液凝固的药物，用以 抑制血栓的形成和扩展，临床上主要用于心房纤颤、冠心病、心脏瓣膜病、肺栓塞等心脑血 管方面的疾病，也用于多发性大动脉炎等其他需要抗凝治疗的心脑血管疾病。血栓形成或栓塞是导致心、脑和外周血管事件的最后关键环节，是致死和致残的直接原 因，没有血栓就没有心脑血管事件。美国心脏病学会2004年初发布的最新统计学资料表明， 动脉粥样硬化仍为美国的头号杀手；静脉血栓或栓塞性疾病(如下肢深静脉血栓脱落引起的 肺动脉栓塞等)和心房颤动的患病率逐年增加；动脉血栓或栓塞性疾病仍是常见的心血管疾 病之一，如原有风湿性心脏病、心房颤动及动脉粥样硬化所形成的栓子脱落后导致的夕'卜周动 脉血栓栓塞，包括冠状动脉(冠脉)栓塞、脑血管栓塞、肾动脉栓塞、四肢动脉栓塞等。其发 病迅速、突然，病死率高，所以必须进行积极的预防和治疗。血小板在血栓形成过程中具有极其重要的作用，当由于某种原因引起血管壁损伤时，血 小板与内皮破损(如风湿性心脏病的瓣膜、动脉粥样硬化的斑块等)所暴露的胶原纤维等接 触，血小板被激活，在破溃部位黏附、聚集形成白色血栓，黏附聚集的血小板活化释放多种 物质，同时为凝血因子活化提供平台，.凝血因子瀑布式活化使纤维蛋白原转变为纤维蛋白， 网罗红细胞等形成红色血栓。血栓结构特点是白色血栓头和红色血栓尾，可见血小板在血栓 形成过程中的重要作用，如果能及时有效控制血小板活化，即可阻止或者延缓血栓的形成。抗凝血药市场发展前景光明， 一是血栓或血管栓塞类疾病发病率逐渐增加，二是亲i 的治 疗药物安全、有效性和预防作用越来越强，也使医生和患者的用药需求增加。在三类抗凝血 药物直接抗凝药、抗血小板药、溶血栓药物中，以抗血小板药类药物表现最为突出。抗血 小板药是一类能够阻碍血小板黏附、聚集和释放，防止血栓形成，并能恢复病理状态下血小 板寿命的药物，本类药物主要通过抑制血小板的可逆性或/及不可逆聚集而发挥作用。目前国内外临床上最常用的抗血小板药物是抑制花生四烯酸代谢途径的药物和抑制ADP6活化血小板的药物，前者的代表药物是阿司匹林，后者的代表药物为四氢噻吩并吡啶,的噻 氟匹啶、氯吡格雷，特别是氯吡格雷由于卓越的有效性和安全性在抗凝血药市场一支独秀， 近年来已经成为巨磅炸弹药物，高居最畅销药物排行榜前列。人们已经知道了许多四氢噻吩并吡啶类化合物，其中某些化合物具有抑制血小板聚集的 能力。例如US4051141、 4075215、 4127580、 4464377、和4529596均公开了这种类型的化 合物，尽管这些公开的化合物并非均能抑制血小板聚集。据信，最相关的现有技术为 US4051141,该文献中公开了噻氟匹啶以及U'S4529596公开了氯吡格雷。目前已公开的这些 化合物均存在一些缺陷，主要是这些化合物需要在给药后很长的时间才显示活性，因而，就 要寻求一些新化合物，能够很快地表现出高活性的能力。通过努力，我们已发现了一系列新的四氢噻吩并吡啶类衍生物，研究发现其抑制血小板 聚集的能力得到改善。本专利技术涉及式(1)所述的化合物，或其盐或其立体异构体Rl为表示CrC6烷基、CrCV烷氧基、C3-Q环烷基、CrQ环氧基，其可任选被一或多 个卤原子取代；R2表示卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或选自下列的基团(i)C,-C6烷基，(ii)C3-C8 环烷基，(iii)d-Q烷氧基，以及(iv)C3-C8环垸氧基，这些基团中的每一个可任选被一或多个 氟原子取代；R3为芳香基，该芳香基任可任选被一或多个选自卤素、氨基、酰胺基、羧基、羟基、取 代或未取代的C!-C6烷基、d-C6浣氧基、d-C6垸基酰基氧基、CrQ环烷基以及CrC8环垸 氧基取代；卤素指氟、氯、溴及碘；
技术实现思路
其中，芳香基可以是单环、双环或三环的，条件是至少一个环是芳香性的，包括苯基、吡啶基、 呋喃基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、 咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲哚基、苯并噻二唑基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基，异"恶唑基、二氮杂萘基、"恶二唑、i'恶唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、蝶啶基、喹喔啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、噻 二唑基、噻唑基、硫代苯并二氢吡喃基、噻吩基、三唑基、异噻苯并二氢吡喃基、苯并咪唑 基、苯并二氧六环基、苯并二氧杂环庚三烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噻唑基、苯并嚅二唑、苯并哺嗪基、苯并喝唑基、苯并咪唑基、苯并吗啉基、苯并硒杂二唑基、苯并噻吩基、咔唑基、苯并二氢吡喃基、咪唑并吡啶基。具体实施例方式因而，本专利技术的第一方面提供了新的如式(1)所述的化合物，或其盐或其立体异构体 其中，Rl为表示d-C6垸基、C,-C6烷氧基、C3-Q环烷基、C3-Q环氧基，其可任选被一或多 个卤原子取代。其中CrC6垸基优选甲基、乙基、异丙基，C3-Cs环烷基优选环丙基、环丁基、环己基，C!-C6烷氧基优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基，C3-C8环氧基优选环丙氧基、环丁氧 基、环己氧基，各基团可任选被一或多个卤原子取代；R2表示卤素、硝基、羟基、Q-C6烷基、CrC8环垸基、d-Q垸氧基、CrCs环垸氧基，后4者可任选被一或多个氟原子取代；R3为芳香基，该芳香基可任选被一或多个选自卤素、氨基、酰胺基、羧基、羟基、取代 或未取代的CVQ垸基、d-Q烷氧基、C,-C6烷基酰基氧基、CrC8环烷基以及CrC8环烷氧 基取代；卤素指氟、氯、溴及碘；芳香基可以是单环、双环或三环的，条件是至少一个环是芳香性的，包括苯基、吡啶基、 呋喃基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、 咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲哚基、苯并噻二唑基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基，异噹唑基、二氮杂萘基、嗜二唑、嗜唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、蝶啶基、喹喔啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑i、噻二唑基、噻唑基、硫代苯并二氢吡喃基、噻吩基、三唑基、异噻苯并二氢吡喃基、苯并咪唑 基、苯并二氧六环基、苯并二氧杂环庚三烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并8呋咱基、苯并噻唑基、苯并"恶二唑、苯并-恶嗪基、苯并P恶唑基、苯并咪唑基、苯并吗啉基、 苯并硒杂二唑基、苯并噻吩基、咔唑基、苯并二氢吡喃基、咪唑并吡啶基。本专利技术的第二方面提供了一系列新的如式(1)所述的化合物，或其盐或其立体异构体其中，Rl为表示甲基、乙基、异丙基、环丙基、.环丁基、环己基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、 环丙氧基，其可任选被一或多个卤原子取代；R2表示卤素、硝基、羟基、可任选被一或多个氟原子取代的C,-C6烷氧基、CrC8环烷 氧基；R3为芳香基，该芳香基可任选被一或多个选自卤素、硝基、酰胺基、羧基、羟基v取代或未取代的CVC6烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（１）所述的化合物，或其盐或其立体异构体：　　　　＊＊＊　　（１）　　　　其中，　　　　Ｒ１为表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环氧基，其可任选被一或多个卤原子取代；　　　　Ｒ２表示卤素、氰基、硝基、氨基、羟基，或选自下列的基团：（ｉ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，（ｉｉ）Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，（ｉｉｉ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，以及（ｉｖ）Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷氧基，这些基团中的每一个可任选被一或多个氟原子取代；　　　　Ｒ３为芳香基，该芳香基任可任选被一或多个选自卤素、氨基、酰胺基、羧基、羟基、取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基酰基氧基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基以及Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷氧基取代；　　　　卤素指氟、氯、溴及碘；　　　　芳香基可以是单环、双环或三环的，条件是至少一个环是芳香性的，包括苯基、吡啶基、呋喃基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲哚基、苯并噻二唑基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基，异噁唑基、二氮杂萘基、噁二唑、噁唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、蝶啶基、喹喔啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、硫代苯并二氢吡喃基、噻吩基、三唑基、异噻苯并二氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并二氧六环基、苯并二氧杂环庚三烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噻唑基、苯并噁二唑、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并吗啉基、苯并硒杂二唑基、苯并噻吩基、咔唑基、苯并二氢吡喃基、咪唑并［１，２－ａ］吡啶基。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王振，赵蕾，
申请(专利权)人：王振，赵蕾，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]