普拉格雷硫酸盐、组合物及其制备方法技术

普拉格雷硫酸盐、组合物及其制备方法，属于化学药物合成领域，具体涉及普拉格雷硫酸盐、组合物及其制备方法，以及该化合物用于预防或治疗人的血栓形成或栓塞引起的疾病的用途。利用本发明专利技术提供的制备方法得到的普拉格雷硫酸盐生物利用度高、药效显著及不良反应低。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，具体涉及一种氢化吡啶衍生物盐硫酸普拉格雷，及其制备方法 和以该化合物为活性成分的组合物，以及它们在用于预防或治疗人的血栓形成或栓塞引起 的疾病的药物中的用途。
技术介绍
普拉格雷(Prasugrel)是一种新型的噻吩并吡啶P2Y12拮抗剂，化学名2-乙酰氧基 -5- ( a -环丙基羰基-2-氟节基)-4， 5， 6, 7-四氢噻吩并吡啶，结构式如下式(I ):(I )由美国礼来公司和日本三共公司共同开发，目前正处于研究阶段的一种血小板ADP受体阻 断剂，研究表明普拉格雷的预防血栓的作用比氯吡格雷的作用还要强，在试验中发现普拉 格雷能更快起作用，而且有更好的效果，普拉格雷组的患者用药后血液中的血栓比氯吡格 雷组更少，普拉格雷组缺血事件的发生率比氯吡格雷组降低，普拉格雷抗血小板聚积的作 用明显而且迅速。来自约翰斯霍普金斯大学的研究表明普拉格雷显然比氯吡格雷在抗血小 板方面更有潜力，普拉格雷比目前批准剂量的氯吡格雷在抑制ADP诱导血小板凝聚上的效 果更强劲，且在普拉格雷临床研究的代号为JUMB0-TIMI26第二阶段研究中，普拉格雷的确 比氯匹格雷更快和更统一的抑制了血小板。EP1298132 (氢化吡啶衍生物酸加成盐)公开了 2-乙酰氧基-5- ( a-环丙基羰基-2-氟 节基)-4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶的盐酸盐和马来酸盐、其制备方法及其抗血栓形 成方面的用途，尽管在此申请的说明书中列出的可药用酸加成盐中提到了硫酸盐，但并未 描述过(II)式的硫酸盐。EP0542411公开了一种氢化吡啶衍生物及其互异变构体的制备方法，所述的氢化吡啶 衍生物为普拉格雷的母核，但并不涉及普拉格雷硫酸盐及其制备方法。—US2004024013公开了含有2-乙酰氧基-5-( a-环丙基羰基-2-氟代苄基)-4， 5， 6， 7_ 四氢噻吩并吡啶或其药理上可接受的盐和阿斯匹林作为有效成分的药用组合物。本专利技术人以开发用于预防或治疗人的血栓形成或栓塞引起的疾病的药物为目的，通过 对普拉格雷的物理化学性质进行长时间深入的研究，在大量的试验基础上，另辟蹊径，提 出筛选并制备普拉格雷的更稳定、不良反应更低的加成盐，最终制备出了预期目标化合物 硫酸普拉格雷，并且提供一种以该化合物为活性成分的药物组合物，通过与普拉格雷的其 它药用盐药理活性实验对比，其具有良好的口服吸收性、代谢活性和血小板凝集抑制作用， 毒性低，因此是一种很有发展前途的用于预防或治疗人的血栓形成或栓塞引起的疾病的抗 凝药。本专利技术提供了下述式(II)表示的普拉格雷硫酸盐本专利技术普拉格雷(2-乙酰氧基-5- (a-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并 吡啶)与酸反应成盐，其中酸优选硫酸，普拉格雷的硫酸盐可通过以下方法制得
技术实现思路
将2-乙酰氧基-5- ( a -环丙基羰基-2-氟苄基)-4， 5， 6， 7-四氢噻吩并吡啶溶<formula>formula see original document page 4</formula>解溶剂中，搅拌降温，搅拌下缓慢滴加浓硫酸或浓硫酸与溶剂混合液，滴加完毕继续保温 搅拌至反应完全。反应完成后，用常规的方法处理就可得到目标产物，如有晶体析出可通过过滤得到产 物，或反应结束后减压蒸馏溶剂，降温析晶得到目标产物，也可通过重结晶、柱层析等方 法精制化合物，这种方法得到的目标产物各种晶型混合的产物，如制备单一晶型的目标产 物，需在反应完成后，加入目标产物的晶种，放置析晶，就可得到较纯的单一晶型的目标 产物。在上述制备反应中(1) 反应温度随试剂或溶剂等的变化而变化，但反应温度通常是-50'C 3(TC，优选 -35°C 0°C,更优选反应温度-25'C -15i:，反应时间也随着试剂或温度的变化而变化， 通常反应时间需要6分钟到24小时，优选30分钟到8小时。(2) 在反应中浓硫酸相对于普拉格雷是过量的，首选摩尔比为普拉格雷浓硫酸=1: 1 1.1。(3) 浓硫酸可在强力搅拌下一次性加入，也可分批次加入，可直接加入浓硫酸，也可 用溶剂稀释后加入，还可将普拉格雷用溶剂溶解后加入用溶剂稀释的浓硫酸溶液中。(4) 反应所用的溶剂只要能溶解反应物且不阻碍反应进行即可，可以为芳香烃、脂肪 烃、卤代烃、酯类、醚类、酮类、醇类、腈类有机试剂一种或一种以上，如苯、甲苯、二 甲苯、乙烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、石油醚、丙酮、 丁酮、甲醇、乙醇、乙腈、DMF等，优选四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醚、丁酮，进一步优 选丙酮、乙醚、甲醇。溶剂量随溶剂的不同而变化，但应使物料溶解。本专利技术的氢化吡啶衍生物硫酸盐可经口或不经口给药，给药量因药物不同而不同，对 成人来说，每天l-1000mg比较合适。经口服给药时，首先使该化合物与常规的药用辅助剂 如赋形剂，崩解剂，黏合剂，润滑剂，抗氧化剂，包衣剂，着色剂，芳香剂，表面活性剂 等混合，将其制成颗粒剂，胶囊，片剂等形式给药，非经口给药时可以注射液，输液剂或 栓剂等形式给药。制备上述制剂时，可使用常规的制剂技术。本专利技术的硫酸普拉格雷具有良好的口服吸收性，生物利用度高，通过实施例14可以看 出，灌胃给药后，灌服硫酸普拉格雷的大鼠出血率显著低于灌服马来酸普拉格雷的大鼠， 这说明口服硫酸普拉格雷后出血率低，不良反应小。另外，通过实施例14还可以看出，硫 酸普拉格雷对ADP和胶原引起的大鼠血小板聚集有非常显著的抑制作用，和马来酸普拉格 雷比较无显著性差异，表明硫酸普拉格雷的药效完全达到了现有技术的效果，甚至在一定5程度上优于马硫酸普拉格雷。通过实施例13可以看出，本专利技术的硫酸普拉格雷在beagle 犬体内的生物利用度优于盐酸普拉格雷。具体实施例方式现通过以下实施例进一步说明专利技术，但并非限定本专利技术范围实施例1化合物(II ) 2-乙酰氧基-5- ( a -环丙基羰基-2-氟苄基)-4, 5， 6， 7-四氢噻 吩并吡啶硫酸盐的制备将2-乙酰氧基-5- ( a -环丙基羰基-2-氟苄基)-4， 5， 6， 7-四氢噻吩并吡啶8g 溶解在50ml丙酮中，降温至-20 -23°C，控制反应温度，1. 5小时内搅拌下缓慢滴加浓硫 酸2.5ml，滴加完毕继续保温搅拌反应4小时，此时有大量晶体析出，当不再有晶体析出 时停止反应，过滤，用冰冻的丙酮洗涤滤饼，将滤饼6(TC真空干燥，得到白色晶体8.2g， 收率为78%。 ；& NMR(CDCI3)Sppm:0.87-1.30(4H,m)，1.78 (1H，m)， 2.26(3H,s), 2.85陽3.34(2H，m), 3.11-3.40(2H，m)，4.05-4.78(2H,m),5.94-6.08 (lH,m),6.27-6.44 (lH,m),7.19-7.88(4H，m).IR谱(KBr) v咖xcnf、 1754， 1712质i普(Cl， m/z) :374(M++1)，304实施例2化合物(1) 2-乙酰氧基-5- ( a -环丙基羰基-2-氟苄基)-4， 5, 6， 7-四氢噻吩 并吡啶硫酸盐的制备将2-乙酰氧基-5- ( a -环丙基羰基-2-氟苄基)-4， 5， 6， 7-四本文档来自技高网...

【技术保护点】
２－乙酰氧基－５－（α－环丙基羰基－２－氟苄基）－４，５，６，７－四氢噻吩并［３，２－Ｃ］吡啶的硫酸盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：赵志全，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]