氨基酸糖类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种氨基酸糖类化合物及其用途。所说的氨基酸糖类化合物的设计是基于：ＰＴＰ－１Ｂ双结合位点，由小分子单糖修饰而得。经体外生物活性测试，显示其具有良好的抑制ＰＴＰ－１Ｂ的活性和抗肿瘤活性。因此，本发明专利技术设计并合成的氨基酸糖类化合物具有治疗糖尿病和抗肿瘤新药的开发前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种氨基酸糖类化合物及其用途；此外，还涉及一种制备所说的氨基酸糖类化合物的中间体。
技术介绍
多个遗传学证据都表明蛋白酪氨酸磷酸酯酶-lB (Protein Tyrosine Phosphatase 1B，縮写PTP-1B)是一个新颖的治疗糖尿病和肥胖症的潜在靶点。实验证明通过抑制体内PTP-1B表达活性，不仅可增强了胰岛素的敏感性、改善其糖代谢，而且可以避免因高脂喂养导致的肥胖症。因此，研制新型高效的PTP-1B的抑制剂备受科学家们的关注。糖所修饰的先导药物不仅能延长药物作用时间，还能靶向释药，降低毒副作用，增加药物活性，因而更具临床应用价值。同时，基于PTP-1B双结合位点，化学高效合成多系列多样化单糖小分子PTP-1B抑制剂的系统研究尚未见国内外文献报道。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人基于PTP-1B双结合位点，设计并合成了小分子单糖修饰的氨基酸糖类化合物，体外PTP-1B抑制活性实验表明本专利技术所合成氨基酸糖类化合物具有良好的抑制PTP-1B的活性。本专利技术所说的氨基酸糖类化合物，其具有式(1)所示结构式(1)中，R,，R3,R4和Rs分别独立选自-OH、式(2)所示基团或式(3)所示基团中一种，且R,，R3,R4和R5中至少有一个为式(2)或式(3)所示基团；R2为甲氧基或萘醌基；式(1)的曲线表示为a键或e键(即成a构型或p构型)；<formula>formula see original document page 5</formula>(2) (3) 式(2)和式(3)中的曲线表示取代位置。 在本专利技术一个优选技术方案中，所说的萘醌基如式(4)所示<formula>formula see original document page 5</formula>(4)式(4)中的曲线表示取代位置。在本专利技术另一个优选技术方案中，Ri为式(2)或式(3)所示基团，R3、 R4和Rs均为-OH。在本专利技术又一个优选技术方案中，R!和R3分别独立选自式(2)或式(3)所示基团中一 种，R4和R5均为-OH;更优选的技术方案是R,和R3分别独立选自式(2)或式(3)所示 基团中一种、且R!和R3相同，R4和Rs均为均为-OH。在本专利技术又一个优选技术方案中，R4和Rs分别独立选自式(2)或式(3)所示基团中一 种，R,和R3均为-OH;更优选的技术方案是R4和R5分别独立选自式(2)或式(3)所示 基团中一种、且R4和Rs相同，R!和R3均为-0H。一种用于制备式(1)所示化合物、且R2为式(4)所示基团的中间体，其具有式(5)所示结构<formula>formula see original document page 5</formula>(5)式(5)中，RbR3,R4和Rs及曲线的含义与式(1)中相同。一种制备本专利技术所说的氨基酸糖化合物的方法，其主要步骤是以式(6)所示化合物起 始原料，首先脱除式(6)所示化合物中的乙酰基(Ac);然后分别用叔丁基二甲基氯硅垸(TBDMSCl)和溴化苄(BnBr， Bn为苄基)对羟基进行保护，在此过程中可根据分子设 计的要求，通过调节TBDMSCl和BnBr的用量，得到由TBDMS和Bn同时保护、但TBDMS 和Bn所保护数目不同的产物；最后，脱除所得的由TBDMS和Bn同时保护、但TBDMS和 Bn所保护数目不同的产物中TBDMS基团、所得产物再依次与3-溴丙炔、苯丙氨酸叠氮配体 或/和酪氨酸叠氮配体反应，所得产物再依次离去苄基和甲基即得目标物之一 (条件R2为甲 氧基)、或将经再次离去苄基和甲基的产物氧化得目标物之二 (条件R2为萘醌基)。式(6)中，Ac表示乙酰基(CH3CO)， R2的含义与前文所述相同。式(6)所示化合物的制 备参见(Li Lin， Xiao-Peng He, Qing Xu， Guo-Rong Chen and Juan Xie. Synthesis of b-C-glycopyranosyl-l，4-naphthoquinone derivatives and their cytotoxic activity. [J]. Carbohydrate Research, 2008,343: 773-779.) 具体实施例方式术语说明本文中所说的室温是指2(TC 25。C。以制备式(1)所示化合物[其中R为式(2)或式(3)所示基团、R2为式(4)所示基 团、R3,R4和Rs均为-OH]为例，进一步阐述本专利技术所说的氨基酸糖化合物的制备方法。所说 化合物的合成路线如下所示6<formula>formula see original document page 7</formula>所说制备方法包括如下步骤A、 将式(a)所示化合物溶于适量的干燥CH3OH中，滴加催化量的0.1 N CH3ONa / CH30H溶液，搅拌，薄层层析(TLC)跟踪检测反应，当检测显示初始物消失时，加入适量 H+型阳离子交换树脂，再搅拌1小时，过滤，滤液减压除去溶剂后得式(b)所示化合物。B、 将式(b)所示化合物溶于适量的干燥吡啶中，冷却至0'C，加入叔丁基二甲基氯硅 垸(TBDMSC1)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，混合液自然升至室温搅拌过夜。当TLC跟 踪检测显示初始物消失时，用CH2Cl2稀释，依次用水、饱和NaCl溶液洗涤，无水MgS04 干燥，过滤，浓縮，柱层析分离得中间体；将上述所得中间体溶于适量的N, N-二甲基甲酰胺(DMF)中，冰浴的条件下加入NaH 和BnBr， TLC跟踪检测反应，当TLC检测显示原料点消失时，蒸除溶剂(DMF)，残余物用 CH2Cl2稀释，依次用水、饱和NaCl溶液洗涤，无水MgS04干燥，过滤，浓縮，柱层析分离 得式(c)所示化合物。C、 将式(c)所示化合物溶于适量的干燥CH3OH中，冰浴下滴加催化量的氯乙酰氯 (AcCl)，在室温条件下反应，TLC跟踪检测反应，当TLC检测显示原料点消失时，再加入适量的CH2C12，混合液用适量的饱和NaHC03溶液中和，水洗，无水MgS04干燥，过滤， 浓縮，柱层析分离得式(d)所示化合物。D、 将式(d)所示化合物溶于适量干燥的DMF中，冰浴冷却下将适量的NaH与3-溴 丙炔，混合液缓慢升至室温搅拌反应，TLC跟踪检测反应，当TLC显示原料点消失时，得 式(e)所示化合物。E、 将式(e)所示化合物溶于适量的CH2C12S H20的混合液中(CH2Cl2与H20的体 积比为l:O，随后加入苯丙氨酸叠氮配体，再依次加入抗坏血酸钠与CuS04'5H20,反应， TLC跟踪检测反应TLC跟踪检测反应，当TLC检测显示原料点消失时，反应液以012(:12萃 取，水洗，无水MgS04干燥，抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂，残余物柱层析分离提纯得式(f) 所示化合物；类似地，式(e)所示化合物与酪氨酸叠氮配体反应(除了将上述步骤中的苯丙氨酸叠氮 配体换为酪氨酸叠氮配体外，其它条件均相同)得式(g)所示化合物。F、 将式(f)所示化合物至于反应器中，依次加入Pd/C和CH3OH，通入氢气本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氨基酸糖类化合物，其具有式（１）所示结构：　＊＊＊　（１）　式（１）中，Ｒ↓［１］，Ｒ↓［３］，Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］分别独立选自－ＯＨ、式（２）所示基团或式（３）所示基团中一种，且Ｒ↓［１］，Ｒ↓［３］，Ｒ↓［４］和Ｒ↓ ［５］中至少有一个为式（２）或式（３）所示基团；Ｒ２为甲氧基或萘醌基；　式（１）的曲线表示为“ａ键”或“ｅ键”；　＊＊＊　式（２）和式（３）中的曲线表示取代位置。

【技术特征摘要】
1、一种氨基酸糖类化合物，其具有式(1)所示结构式(1)中，R1，R3，R4和R5分别独立选自-OH、式(2)所示基团或式(3)所示基团中一种，且R1，R3，R4和R5中至少有一个为式(2)或式(3)所示基团；R2为甲氧基或萘醌基；式(1)的曲线表示为“a键”或“e键”；式(2)和式(3)中的曲线表示取代位置。2、如权利要求1所述的氨基酸糖类化合物，其特征在于，其中R2为式(4)所示基团:<formula>formula see original document page 2</formula>(4)式(4)中的曲线表示取代位置。3、 如权利要求1所述的氨基酸糖类化合物，其特征在于，其中R,为式(2)或式(3) 所示基团，R3、 R4和R5均为-OH。4、 如权利要求1所述的氨基酸糖类化合物，其特征在于，其中Ri和R3分别独立选自式 (2)或式(3)所示基团中一种，R4和Rs均为-OH。5、 如权利要求4所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈国荣，贺晓鹏，李佳，施小新，宋卓，谢涓，朱晨江，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]