类固醇治疗眼病患者的用途制造技术

公开了治疗视网膜水肿和ＮＰＤＲ的方法和组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及类固醇制剂用于治疗患有视网膜水肿和/或非增殖性糖尿病性视网膜病(NPDR)的患者的用途。所述类固醇制剂还可以包括血管抑制剂(angiostatic agent)醋酸阿奈可他。
技术介绍
糖尿病的特点在于持续性血糖过多，持续性血糖过多在多种器官的微脉管系统中导致可逆和不可逆的病理改变。因此，糖尿病性视网膜病(DR)是被证明为严重程度增加和视觉预后恶化的阶段的级联的视网膜微血管疾病。所报道的使糖尿病性视网膜病发展的一些主要危险因素包括糖尿病的持续时间、血糖控制的质量以及全身性高血压的存在。广而言之，可将DR分为两个主要的临床阶段非增殖性糖尿病性视网膜病(NPDR)和增殖性糖尿病性视网膜病(PDR)，其中术语“增殖”指存在有视网膜前新生血管形成(NV)。NPDR涵盖包括初期“背景”DR的临床亚类范围，其中在前增殖性DR(在视网膜前NV形成前立即发生)中在视网膜内可观察到由多病灶引起的小的变化(例如微动脉瘤，“斑点状”出血以及神经纤维层梗塞)。在NPDR或PDR期间均可观察到糖尿病性黄斑水肿，但是通常在NPDR后期观察到糖尿病性黄斑水肿，并且它是向最严重阶段PDR发展的进程的预后指标。黄斑水肿是糖尿病患者视力丧失的主要原因，而视网膜前新生血管形成(PDR)是法定盲的主要原因。NPDR以及继发的黄斑水肿与由持续性血糖过多诱导的视网膜微血管病变所产生的视网膜缺血部分相关。由动物模型的积累的数据和依赖经验的人体研究表明视网膜缺血通常与促炎症反应和/或促血管形成生长因子以及细胞因子如前列腺素E2、血管内皮生长因子(VEGF)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)等的局部水平增加有关。这些分子能够改变视网膜微脉管系统和引起病理改变(如毛细管细胞外基质重塑、导致水肿的视网膜血管渗漏以及血管生成)。当今，还没有药理疗法被批准用于治疗DR和/或黄斑水肿。现行的护理标准是激光凝固法，该方法用于稳定或消退黄斑水肿以及延缓向视网膜前NV的发展。通过破坏健康组织，激光凝固法可以减少视网膜缺血，由此减少代谢需求；激光凝固法还可调节多种细胞因子和营养因子的表达和产生。令人遗憾的是，激光凝固法是一种细胞破坏性操作，所治疗眼睛的视野受到不可逆的损害。除了糖尿病性黄斑水肿，还可在多种其它后段疾病如后色素层炎、视网膜分支静脉闭塞、外科手术诱发的炎症、眼内炎(无菌及有菌)、巩膜炎以及巩膜外层炎等中观察到视网膜水肿。医学界已经使用糖皮质激素来治疗眼后的某些疾病，具体有Kenalog(曲安奈德)、Celestone Soluspan(倍他米松磷酸钠)、Depo-Medrol(醋酸甲泼尼龙)、Decadron(地塞米松磷酸钠)、Decadron L.A.(醋酸地塞米松)以及Aristocort(双醋曲安奈德)。通常通过眼周注射施用这些产品来治疗炎性疾病。由于缺乏有效安全的疗法，人们对使用糖皮质激素来治疗如视网膜水肿和年龄相关性黄斑变性(AMD)的兴趣不断增长。Bausch & Lomb和Control Delivery Systems正在对通过玻璃体内植入剂传送来治疗黄斑水肿的氟轻松进行评估。Oculex Pharmaceuticals正在研究用于持续性黄斑水肿的地塞米松植入剂。此外，眼科学家正在试验玻璃体内注射Kenalog来治疗顽固性囊性糖尿病性黄斑水肿和渗出性AMD。虽然糖皮质激素对治疗多种眼病症非常有效，但是这些可得到的产品伴有显著的副反应。所述副反应包括眼内炎、白内障以及升高的眼内压(IOP)。虽然某些副反应归因于糖皮质激素本身，但是某些副反应可能由制剂中的赋形剂引起或者被其加重。需要有有效治疗视网膜水肿和NPDR且不引起副反应或使之减轻的糖皮质激素制剂。本专利技术的制剂满足上述要求。专利技术概述本申请涉及单独使用糖皮质激素或与醋酸阿奈可他组合来治疗患有视网膜水肿或NPDR的患者。优选实施方式详述本专利技术提供了用于治疗患有视网膜水肿(包括黄斑水肿以及糖尿病性黄斑水肿(DME))和NPDR的患者的改善的糖皮质激素制剂。该制剂通过下述方式中的一种或多种减少副反应制剂内不含有某些赋形剂，糖皮质激素的浓度，糖皮质激素的选择或者所述制剂的传送方法。可用于本专利技术的糖皮质激素包括可有效治疗黄斑水肿和/或NPDR的所有可接受的化合物。优选的糖皮质激素包括地塞米松、氟米龙、甲羟松、倍他米松、曲安西龙、曲安奈德、泼尼松、泼尼松龙、氢化可的松、利美索龙及其可药用盐。糖皮质激素的其它实例包括泼尼卡酯、地夫可特、卤米松、替可的松、泼尼立定(21-二乙氨基醋酸酯)、强的松龙戊酸酯、帕拉米松、甲泼尼龙、甲泼尼松、马泼尼酮、异氟泼尼龙、醋酸卤泼尼松、哈西奈德、福莫可他、氟氢索松、氟泼尼龙、醋酸氟泼尼定(fluprednidineacetate)、醋酸氟培龙、氟可龙、氟可丁酯、醋酸氟轻松(fluocinonide)、氟轻松(fluocinolone acetonide)、氟尼缩松、氟美松、氟氢可的松、氟氯缩松(fluclorinide)、甘草次酸、二氟泼尼酯、二氟可龙、双醋二氟拉松、去羟米松(去氧米松)、地奈德、地西龙、可的伐唑、皮质酮、可的松、氯泼尼醇、氯可托龙、氯倍他松、氯倍他索、氯泼尼松、咖啡醇、布地奈德、倍氯米松、安西奈德、别孕烷奈德(allopregnane acetonide)、阿氯米松、21-乙酰氧基孕烯诺龙、曲洛奈德、醋酸二氟拉松、脱酰可的伐唑、RU-26988、布地奈德以及脱酰可的伐唑丙醇酸丙酯。上文引用的所有糖皮质激素均是已知化合物。关于上述化合物的进一步信息可在例如“默克索引”第11版(1989)以及其中引用的出版物中找到，它们的全部内容引入本说明书作为参考。配制这些化合物以向视网膜传送来治疗水肿和/或NPDR。所述制剂是纯化的不含防腐剂的糖皮质激素制剂。通过去除防腐剂及使用至少一种纯化的类固醇，这种制剂可消除或大大减少眼内炎的发生。治疗慢性视网膜水肿和/或NPDR的优选类固醇的效力比许多市售产品弱。例如，泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、利美索龙、氟米龙以及醋酸氟米龙可用于该方案，而白内障和/或升高的IOP的发生减少。改善的制剂可通过玻璃体内、后近巩膜或结膜下注射以及通过下文进一步描述的植入装置来传送。所有引用的专利引入本文作为参考。特别优选的植入装置包括各种固体和半固体药物传送植入剂，包括不溶蚀不降解的植入剂(如使用乙烯醋酸乙烯酯制备的那些)和可溶蚀或可生物降解的植入剂(如使用聚酐或聚交酯制备的那些)。药物传送植入剂，特别是眼用药物传送植入剂通常以至少一种聚合成分为特征。在大多数情况下，药物传送植入剂包含一种以上的聚合成分。例如，美国专利5,773,019公开了用于向眼传送药物的可植入控释装置，其中所述可植入装置具有包含有效量的低溶解性药物的内芯，该内芯覆盖有非生物溶蚀的、所述低溶解性药物可渗透的聚合物涂层。美国专利5,378,475公开了缓释药物传送装置，所述装置具有包括药物的内芯或储库、药物基本不能渗透的第一涂层以及药物可渗透的第二涂层。第一涂层覆盖内芯的至少一部分，但是，内芯的至少一小部分未被第一涂层覆盖。第二涂层基本完全覆盖第一涂层以及内芯未被覆盖的部分。美国专利4,853,224公开了可生物降解的眼植入剂，其包括本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗患有视网膜水肿或非增殖性糖尿病性视网膜病的患者的方法，该方法包括施用有效量的不含常规防腐剂且包含糖皮质激素的制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：DP宾加曼，AF克拉克，R贾尼，SM罗伯特松，
申请(专利权)人：爱尔康公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]