苯并五元不饱和杂环类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一类苯并五元不饱和杂环化合物及其制备方法，该化合物具有通式（Ｉ）的结构，实验显示本发明专利技术提供的化合物具有上调骨形成蛋白ＢＭＰ－２表达活性以及抗骨质疏松作用。本发明专利技术还提供了含有所述化合物作为活性成分的药物组合物。体外活性测试显示，本发明专利技术化合物表现出了对骨形态发生蛋白ＢＭＰ－２表达的明显上调作用；ＳＡＭＰ６快速老化小鼠体内活性测定结果，本发明专利技术化合物具有改善老龄化模型小鼠骨质疏松症状的作用；本发明专利技术为今后深入研究与开发所说化合物的抗骨质疏松药物奠定了基础。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类苯并五元不饱和杂环化合物，并公开了所述苯并五元不饱和杂环 类化合物的制备方法，本专利技术还涉及所述苯并五元不饱和杂环类化合物在抗骨质疏松中的 应用以及含有该类化合物作为活性组分的药物组合物。
技术介绍
骨质疏松症是一种全球性常见疾病，多发于中老年人群，尤其是绝经期女性，临 床主要特征是骨组织微结构破坏的全身性骨量减少。患骨质疏松人群的骨折风险明显增 加，尤其是腕关节、脊柱和髋关节的伤害。据估计，患骨质疏松人群中，30-50%的女性和 15-30%的男性在他们一生中会遭遇骨折。骨折患者住院时间超过糖尿病、乳腺癌或心肌梗 塞患者的住院时间。在美国、欧洲和日本，总共约有七千五百万骨质疏松患者。国际骨质疏 松基金会和中国健康促进基金会在2008年共同发布的《骨质疏松症防治中国白皮书》中介 绍我国至少有6944万人患有骨质疏松症，2. 1亿人属于低骨量，存在骨质疏松症的风险。我 国50岁以上的人群中骨质疏松症总患病率为15. 7%，而且随着人口寿命的延长，这一比例 还在逐步增加。该《白皮书》指出，在我国70-80%的中老年骨折是因骨质疏松引起的，其中 每年新发椎体骨折约有181万人，髋部骨折病例为23万。中国老年人口在以每年5. 2%的 速度增加，这也意味着潜在骨质疏松症患者的增加。目前保守地估计每年仅用于治疗中老 年患者大腿骨折的费用已经高达104亿人民币，这个数据到2020年将超过217亿。在骨的形成过程中，成骨细胞(Osteoblast)和破骨细胞(Osteoclast)相互协调， 使骨质的形成与溶解处于一种动态平衡，维持骨质的不断更新。当此协调失衡，骨吸收超过 骨形成时，即导致骨质疏松。成年骨具有很明显的骨重建过程，1965年首次发现这个骨自身修复的功能，并发 现骨形态发生蛋白(Bone Morphogenetic Protein, BMP)是这个过程中的活性分子。之后， 又发现了 BMP蛋白家族。现代越来越多的证据表明骨形态发生蛋白_2 (Bone Morphogenetic Protein-2,BMP-2)在骨形成和骨修复过程中起重要作用。重组人BMP-2蛋白(Recombinant Human BoneMorphogenetic Protein-2, rhBMP-2, INFUSE Bone Graft)积以及对长骨的修复作用，在2007年被美国FDA批准用于自体骨移植以及局部牙槽嵴增高 术，在2004年被美国FDA批准用于胫骨骨折的治疗，在2002年被FDA批准用于脊柱融合术。 在德国，治疗胫骨骨折时，注射一针重组人BMP-2蛋白的费用大约是2970欧元，且使用该药 不能从健康保险公司获得偿付。因此，使用重组人BMP-2蛋白将给患者带来沉重的经济负 担。BMP-2是储存在骨内的骨诱导生长因子BMPs家族成员之一，属于转化生长因子 β (transforming growth factor β，TGF2 β )超家族成员。ΒΜΡ-2 先合成一个大前体分 子，为一种休眠蛋白，一旦激活即被蛋白酶水解形成一个含100-140个氨基酸的羧基端单 体。两个单体以链间二硫键连接而成一个成熟有活性的二聚体，相对分子质量达到18000。 ΒΜΡ-2受体属于转化生长因子β受体超家族成员，具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶结构，其信号传递机制与TGF-β受体类似。与ΒΜΡ-2信号传递有关的ΒΜΡ-2受体分为I型和II型， I型受体募集并磷酸化细胞质内的Smadl、Smad5和Smad8蛋白，并协助Smadl-Az_HsN3三 联体复合物进入核内，这对成骨细胞的定向分化起决定性作用；II型受体虽在成骨细胞的 定向分化过程中未起关键作用，但II型受体与BMP-2结合后，可激活I型受体，并大大增 强BMP-2对受体的亲和力。BMP-2蛋白与BMP-2的II型受体结合后受体的蛋白激酶活性 被激活，催化I型受体细胞内GS区(具特征性保守的SGSGSG序列)的倒数第2个氨基酸 残基谷氨酰胺转换成天门冬氨酸，I型受体被活化后与Smadl或Smad5结合并磷酸化Smadl 或Smad5羧基端的丝氨酸，从而激活Smadl或Smad5蛋白。Smads蛋白作为TGF2 β相关转 导途径的主要组成部分，是转导ΒΜΡ-2信号途径从细胞表面至胞核的关键转录辅助调节因 子。被激活的Smadl或Smad5蛋白由细胞浆转入细胞核后，以直接和间接方式作用于下游 靶基因，如ALP基因，最终促进骨形成。研究显示，BMP-2从两方面促进骨形成一是促进成骨细胞分化。骨基质中的 BMP-2可募集骨髓干细胞并诱导骨髓干细胞分化为成骨细胞及软骨细胞，再通过钙盐沉积 形成新骨。BMP-2还诱导间叶细胞中成骨细胞的分化及幼骨的重塑。BMP-2在骨的再生和 修复过程中也促进成骨细胞的分化并抑制其凋亡。二是促进其他成骨因子的表达。BMP-2 能够增加成骨细胞标志基因OPN、Cbfal、Col I alphal、BSP、ALP、fabp4 (脂肪酸偶联蛋白 4)等的表达，这些基因的相应蛋白在成骨细胞分化中起非常关键的作用。有研究表明骨质疏松症相关基因(一个或多个基因)位于染色体20短臂上的一 个区域内，而骨形态发生蛋白-2ΦΜΡ-2)蛋白基因是其中的一个相关基因。哺乳动物和鱼 类的 BMP-2 蛋白基因 bmp-2 的 3’ -UTR(3’ -untranslated regions，基因 3’ 端未翻译区) 高度保守，这说明bmp-2的3’-UTR在进化上经受了选择压。这段保守区域被证实是bmp-2 基因转录后重要的调节因子，对bmp-2的3’ -UTR的调节可影响基因bmp-2的的表达，进而 影响BMP-2蛋白及其他骨质疏松相关因子的表达。为了获得新型促进骨形成的药物，本研究所张月琴等建立了以bmp-2启动子 为药物作用靶点的促BMP-2上调的抗骨质疏松药物筛选模型(参见中国专利申请 03104750. 5)，并应用该模型对微生物来源及化学合成的化合物进行筛选。通过大量的 筛选工作，发现一类具有五元不饱和杂环结构的化合物具有明显上调BMP-2的活性， 并在卵巢摘除模型大鼠体内验证其确有改善骨质疏松症状的效果(参见中国专利ZL 200610008114. 6)。本专利技术在上述研究的基础上，进一步设计、合成和筛选一系列可以用以下通式表 示的苯并五元不饱和杂环类化合物(式I)，尤其是其中的2-酰基苯并五元不饱和杂环化合 物，经过系统结构改造与构效关系研究，可以为骨质疏松治疗提供新的先导结构，并从可以 上调BMP-2蛋白的活性化合物入手，进一步开发出了新型促骨形成的抗骨质疏松药物。 式(I)
技术实现思路
本专利技术提供了具有通式(I)结构的苯并五元不饱和杂环类化合物系列或其药用 盐，该类化合物具有上调骨形成蛋白BMP-2表达活性，可用于治疗骨质疏松症。本专利技术还提供了所述苯并五元不饱和杂环类化合物的合成方法。本专利技术还提供了所述苯并五元不饱和杂环类化合物在治疗骨质疏松症以及由于 骨质疏松所导致的相关病患方面的应用。本专利技术还提供了可治疗骨质疏松症的药物组合物，该药物组合物以上述苯并五元 不饱和杂环类化合物或其药用盐为活性组分。本专利技术主要设计合成以苯环上不同位置(4-，5-，本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有如通式Ⅰ所示结构的苯并五元不饱和杂环化合物或其药用盐，＊＊＊Ⅰ式中，Ｘ代表Ｏ、Ｓ或ＮＲ↓［７］，其中Ｒ↓［７］代表Ｈ、烃基、卤代烃基、羰基烃基、羟基烃基、氨基烃基或烃氧基；Ｙ代表ＣＯ或ＣＲ↓［１］’ＯＨ；Ｒ↓［１］’代表以下基团：Ｈ、ＯＨ、含有１－１８个碳的烃基、羧基、酰基、烷氧基、磺酸基；Ｒ↓［１］代表以下基团：Ｈ、ＯＨ、含有１－１８个碳的烃基、羧基、酰基、烷氧基、磺酸基、ＣＨ↓［２］Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↓［８］或Ｒ↓［９］取代苯丙烯基；其中Ｒ↓［８］代表Ｈ、含有１－１８个碳的烃基、卤代烃基、羟基烃基或烃氧基，ｎ＝１－２；Ｒ↓［９］代表Ｈ、烃基、烷氧基、卤素、羧基、氨基或取代的氨基；且Ｒ↓［１］可以与Ｒ↓［１］’相同，也可以与Ｒ↓［１］’不同；Ｒ↓［２］代表以下基团：Ｈ、含有１－１８个碳的烃基、卤素、酰基、羧基、氨基或取代的氨基、磺酸基、腈基或酰基烃氧基等；Ｒ↓［３］代表以下基团：Ｈ、烃基、烷氧基、卤素、羧基、氨基或取代的氨基、酰基、酯基或磺酸基等；Ｒ↓［４］代表以下基团：Ｈ、烃基、烷氧基、卤素、羧基，氨基或取代的氨基、酰基、酯基或磺酸基等；Ｒ↓［５］代表以下基团：Ｈ、烃基、烷氧基、卤素、羧基、氨基或取代的氨基、酰基、酯基或磺酸基等；Ｒ↓［６］代表以下基团：Ｈ、烃基、烷氧基、卤素、羧基、氨基或取代的氨基、酰基、酯基或磺酸基等；或者，Ｒ↓［４］与Ｒ↓［５］通过碳、氧或氮连接在一起形成５－７元环结构或带有取代基Ｒ↓［１０］的５－７元环结构，其中Ｒ↓［１０］代表Ｈ、烃基、卤代烃基、羰基烃基、羟基烃基、氨基烃基或烃氧基。...

【技术特征摘要】
CN 2009-6-5 200910086477.5具有如通式I所示结构的苯并五元不饱和杂环化合物或其药用盐，式中，X代表O、S或NR7，其中R7代表H、烃基、卤代烃基、羰基烃基、羟基烃基、氨基烃基或烃氧基；Y代表CO或CR1’OH；R1’代表以下基团H、OH、含有1 18个碳的烃基、羧基、酰基、烷氧基、磺酸基；R1代表以下基团H、OH、含有1 18个碳的烃基、羧基、酰基、烷氧基、磺酸基、CH2S(O)nR8或R9取代苯丙烯基；其中R8代表H、含有1 18个碳的烃基、卤代烃基、羟基烃基或烃氧基，n＝1 2；R9代表H、烃基、烷氧基、卤素、羧基、氨基或取代的氨基；且R1可以与R1’相同，也可以与R1’不同；R2代表以下基团H、含有1 18个碳的烃基、卤素、酰基、羧基、氨基或取代的氨基、磺酸基、腈基或酰基烃氧基等；R3代表以下基团H、烃基、烷氧基、卤素、羧基、氨基或取代的氨基、酰基、酯基或磺酸基等；R4代表以下基团H、烃基、烷氧基、卤素、羧基，氨基或取代的氨基、酰基、酯基或磺酸基等；R5代表以下基团H、烃基、烷氧基、卤素、羧基、氨基或取代的氨基、酰基、酯基或磺酸基等；R6代表以下基团H、烃基、烷氧基、卤素、羧基、氨基或取代的氨基、酰基、酯基或磺酸基等；或者，R4与R5通过碳、氧或氮连接在一起形成5 7元环结构或带有取代基R10的5 7元环结构，其中R10代表H、烃基、卤代烃基、羰基烃基、羟基烃基、氨基烃基或烃氧基。F2009102467099C00011.tif2.如权利要求1所述的苯并五元不饱和杂环化合物或其药用盐，其中，所述苯并五元 不饱和杂环化合物包括2-取代苯丙烯酰-苯并噻吩、2-取代苯丙烯酰-苯并呋喃、2-取代 苯丙烯酰_吲哚或苯环部分通过R4、R5以甲醛缩合而形成邻二苯醚结构后得到的化合物。3.如权利要求1所述的苯并五元不饱和杂环化合物或其药用盐，其中，所述苯并五元 不饱和杂环化合物或其药用盐结构包括，2位的取代基为2-烃氧基酰基或2-烃基酰基的苯 并噻吩、苯并呋喃或吲哚化合物。4.如权利要求1所述的苯并五元不饱和杂环化合物或其药用盐，其中，所述苯并五元 不饱和杂环化合物或其药用盐结构包括，2位的取代基为2-(2’ -甲砜或甲基亚砜乙酰基) 或2-(2’ -甲砜或甲基亚砜取代-1’ -羟基)乙基的苯并噻吩、苯并呋喃或吲哚化合物。5.如权利要求1所述的苯并五元不饱和杂环化合物或其药用盐，其包括2-乙氧甲酰-苯并噻吩2-(2’ -甲基亚砜基)_乙酰苯并噻吩2-(2’_甲砜基)乙酰-苯并噻吩2-乙氧甲酰-5，6-亚甲基二氧-苯并噻吩2-(2’ -甲基亚砜基)乙酰_5，6-亚甲基二氧-苯并噻吩2-(2’_甲砜基)乙酰-5，6-亚甲基二氧-苯并噻吩2-乙氧甲酰-苯并呋喃2- (2’ -甲基亚砜基)-乙酰苯并呋喃2-乙氧甲酰-4-氯-苯并噻吩2-(1’ -羟基-2’ -甲基亚砜基)_乙基-苯并噻吩2-乙氧甲酰-4-甲氧基-苯并呋喃2-乙氧甲酰-5-甲氧基-苯并呋喃2-乙氧甲酰-6-甲氧基-苯并呋喃2-乙氧甲酰-7-甲氧基-苯并呋喃2-乙氧甲酰_5，6-二甲氧基-苯并噻吩2-乙氧甲酰-7-氟-苯并呋喃2-乙氧甲酰-5，7- 二氯-苯并呋喃2-乙氧甲酰-5-甲氧甲酰-苯并噻吩2-乙酰-5-甲氧甲酰-苯并噻吩2-乙氧甲酰-6-甲氧甲酰-苯并噻吩2-乙酰-5-羧基-苯并噻吩2-乙酰-6-甲氧甲酰-苯并噻吩2-乙酰-6-羧基-苯并噻吩2-(2’ -甲基亚砜基)乙酰-4-氯-苯并噻吩2-(2’ -甲基亚砜基)乙酰-4-甲氧基-苯并呋喃2-(2’ -甲基亚砜基)乙酰-5-甲氧基-苯并呋喃2-(2’ -甲基亚砜基)乙酰_5，6-二甲氧基-苯并噻吩2-(2’ -甲基亚砜基)乙酰-6-甲氧基-苯并呋喃2-(2’ -甲基亚砜基)乙酰-7-甲氧基-苯并呋喃2-乙氧甲酰-6- 二乙氨基-苯并呋喃(E)-2-[3’ -(4”-甲氧基苯)丙烯酰]-6-乙氧甲酰-苯并噻吩 (E)-2-[3’ -(4”-甲氧基苯)丙烯酰]-5-乙氧甲酰-苯并噻吩 2-(1’ -羟基-2’ -甲基亚砜基)乙基_5，6-亚甲基二氧-苯并噻吩 2-(1’_羟基)乙基-5-甲氧甲酰-苯并噻吩 2-(1’_羟基)乙基-6-甲氧甲酰-苯并噻吩 (E) -2-肉桂酰-6-乙氧甲酰-苯并噻吩(E)-2-[3‘ -(2”，3”，4”_三甲氧基苯)丙烯酰]-5-乙氧甲酰-苯并噻吩 (E)-2-[3，-(2”，3”，4”_三甲氧基苯)丙烯酰]-6-乙氧甲酰-苯并噻吩(E)_2_肉桂酰-5-乙氧甲酰-苯并噻吩(E)-2-[3‘ -(2”-氯苯基)丙烯酰]-5-乙氧甲酰-苯并噻吩(E)-2-[3‘ -(2”-氯苯 基)丙烯酰]-5-甲氧甲酰-苯并噻吩(E)-2-[3，-(2”-氯苯基)丙烯酰]-6-乙氧甲酰-苯并噻吩(E) -2- [3，- (3”，4” - 二甲氧基苯)丙烯酰]-6-乙氧甲酰-苯并噻吩(E) -2- [3，- (3”，4” - 二甲氧基苯)丙烯酰]-5-乙氧甲酰-苯并噻吩2-(2’_甲砜基)乙酰-5-甲氧基-苯并呋喃2-(1’ -羟基-2’ -甲基亚砜)乙基-5-甲氧基-苯并呋喃(E)-2-[3‘ -(4”-甲氧基苯)丙烯酰]-5，6-二甲氧基-吲哚(E)-I-甲基-2-[3’ -(4”-甲氧基苯)丙烯酰]-5，6-二甲氧基-吲哚(E)-I-氯乙基-2-[3，-(4”-甲氧基苯)丙烯酰]-5，6-二甲氧基-吲哚(E)-1-乙酰基-2- [3，- (4” -氟苯)丙烯酰]-5，6- 二甲氧基-吲哚(E)-l-(2，-羟...

【专利技术属性】
技术研发人员：李卓荣，郭会芳，司书毅，李雪，薛司徒，刘宗英，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]