【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开尤其涉及用于递送编码嵌合蛋白的核酸的组合物和方法，所述嵌合蛋白可用于治疗疾病或病症，例如为用于癌症、自身免疫和炎性病症的免疫治疗。优先权本申请要求于2021年11月1日提交的美国临时申请号63/274,232、于2022年3月16日提交的美国临时申请号63/320,628、于2022年3月30日提交的美国临时申请号63/325,568以及于2022年7月29日提交的美国临时申请号63/369,836的权益和优先权，这些申请的内容均通过引用以其整体并入本文。序列表本申请包含序列表，该序列表已通过专利中心以xml格式提交。所述xml拷贝的名称为“shk-061pc_116981-5054_sequence listing”，于2022年10月31日创建，大小为130,810字节，其内容通过引用以其整体并入本文。
技术介绍
0、专利技术背景
1、治疗性蛋白为治疗多种适应症提供了机会，包括癌症、炎性病症和自身免疫疾病。有多种治疗性蛋白被持续开发用于作为蛋白施用，包括抗体和重组融合蛋白。在某些情况下，这些蛋白可能会表现出从循环中...
【技术保护点】
1.一种治疗癌症、自身免疫疾病或炎性疾病受试者的方法，包括向所述受试者施用药物组合物的步骤，所述药物组合物包含编码具有以下通式结构的嵌合蛋白的分离的多核苷酸：
2.根据权利要求1所述的方法，其中TIGIT配体选自CD155/PVR、连接蛋白-2、连接蛋白-3和连接蛋白-4。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述GITRL受体是糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(GITR)。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述LIGHT受体是TNFRSF3/LTBR。
5.一种治疗癌症、自身免疫疾病或炎性疾病受...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗癌症、自身免疫疾病或炎性疾病受试者的方法，包括向所述受试者施用药物组合物的步骤，所述药物组合物包含编码具有以下通式结构的嵌合蛋白的分离的多核苷酸：
2.根据权利要求1所述的方法，其中tigit配体选自cd155/pvr、连接蛋白-2、连接蛋白-3和连接蛋白-4。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述gitrl受体是糖皮质激素诱导的tnfr相关蛋白(gitr)。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述light受体是tnfrsf3/ltbr。
5.一种治疗癌症、自身免疫疾病或炎性疾病受试者的方法，包括向所述受试者施用药物组合物的步骤，所述药物组合物包含编码具有以下通式结构的嵌合蛋白的分离的多核苷酸：
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述pd-1配体是pd-l1或pd-l2。
7.根据权利要求5或权利要求6所述的方法，其中所述ox40l受体是ox40。
8.根据权利要求5或权利要求6所述的方法，其中所述4-1bbl受体是4-1bb。
9.一种治疗癌症、自身免疫疾病或炎性疾病受试者的方法，包括向所述受试者施用药物组合物的步骤，所述药物组合物包含编码具有以下通式结构的嵌合蛋白的分离的多核苷酸：
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述tim3配体选自半乳糖凝集素9、磷脂酰丝氨酸(ptdser)、ceacam1和高迁移率族蛋白b1(hmgb1)。
11.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述cd40l受体是cd40。
12.一种治疗癌症、自身免疫疾病或炎性疾病受试者的方法，包括向受试者施用药物组合物的步骤，所述药物组合物包含编码具有以下通式结构的嵌合蛋白的分离的多核苷酸：
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述4-1bbl受体是4-1bb。
14.一种治疗癌症、自身免疫疾病或炎性疾病受试者的方法，包括向所述受试者施用药物组合物的步骤，所述药物组合物包含编码具有以下通式结构的嵌合蛋白的分离的多核苷酸：
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述sirpα配体是cd47。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述cd40l受体是cd40。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述铰链-ch2-ch3fc结构域衍生自igg1，任选地衍生自人igg1。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述接头包含衍生自igg4、任选地衍生自人igg4的铰链-ch2-ch3 fc结构域。
19.根据权利要求17或权利要求18所述的方法，其中所述铰链-ch2-ch3 fc结构域包含与seq id no:1、seq id no:2、seq id no:3、seq id no:4或seq id no:5的氨基酸序列至少约95％同一的氨基酸序列。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述接头进一步包含所述接头包含一个或多个连接接头，这样的连接接头独立地选自seq id no:6至52，任选地其中所述接头包含两个或更多个连接接头，每个连接接头独立地选自seq id no:6至52，其中一个连接接头位于铰链-ch2-ch3-fc结构域的n端，并且另一个连接接头位于铰链-ch2-ch3-fc结构域的c端。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述多核苷酸是或包含mrna或修饰mrna(mmrna)。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述多核苷酸是或包含mmrna。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述mmrna还包含3'非翻译区(utr)。
24.根据权利要求23所述的方法，其中3'utr包含至少一个microrna-122(mir-122)结合位点。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述mir-122结合位点是mir-122-3p结合位点或mir-122-5结合位点。
26.根据权利要求24或权利要求25所述的方法，其中所述mmrna还在开放阅读框和mirna结合位点之间包含间隔序列。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述间隔序列包含至少约10个核苷酸、至少约20个核苷酸、至少约30个核苷酸、至少约40个核苷酸、至少约50个核苷酸、至少约60个核苷酸、至少约70个核苷酸、至少约80个核苷酸、至少约90个核苷酸或至少约100个核苷酸。
28.根据权利要求21-27中任一项所述的方法，其中所述mmrna还包含5'utr。
29.根据权利要求28所述的方法，其中5'utr含有kozak序列和/或形成刺激延伸因子结合的二级结构。
30.根据权利要求21-29中任一项所述的方法，其中所述mmrna还包含5'端帽。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述5'端帽是cap0、cap1、arca、肌苷、n1-甲基-鸟苷、2'氟-鸟苷、7-去氮杂-鸟苷、8-氧代-鸟苷、2-氨基-鸟苷、lna-鸟苷、2-叠氮鸟苷、cap2、cap4、5'甲基g帽或其类似物。
32.根据权利要求21-31中任一项所述的方法，其中所述mmrna包含一个或多个修饰。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述修饰选自：
34.根据权利要求31或32中任一项所述的方法，其中修饰选自假尿苷、n1-甲基假尿苷、5-甲基胞嘧啶、5-甲氧基尿苷及其组合。
35.根据权利要求31至34中任一项所述的方法，其中所述mmrna包含至少一个n1-甲基假尿苷。
36.根据权利要求31至35中任一项所述的方法，其中所述mmrna用化学修饰的尿苷完全修饰。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述mmrna用n1-甲基假尿苷完全修饰。
38.根据权利要求31至37中任一项所述的方法，其中所述修饰选自吡啶-4-酮核糖核苷、5-氮杂-尿苷、2-硫代-5-氮杂-尿苷、2-硫代尿苷、假尿苷、4-硫代-假尿苷、2-硫代-假尿苷、5-羟基尿苷、3-甲基尿苷、5-羧甲基-尿苷、1-羧甲基-假尿苷、5-丙炔基-尿苷、1-丙炔基-假尿苷、5-牛磺酸甲基尿苷、1-牛磺酸甲基-假尿苷、5-牛磺酸甲基-2-硫代-尿苷、1-牛磺酸甲基-4-硫代-尿苷、5-甲基-尿苷、1-甲基-假尿苷、4-硫代-1-甲基-假尿苷、2-硫代-1-甲基-假尿苷、1-甲基-1-去氮杂-假尿苷、2-硫代-1-甲基-1-去氮杂-假尿苷、二氢尿苷、二氢假尿苷、2-硫代-二氢尿苷、2-硫代-二氢假尿苷、2-甲氧基尿苷、2-甲氧基-4-硫代-尿苷、4-甲氧基-假尿苷和4-甲氧基-2-硫代-假尿苷，或其任意两个或更多个的组合。
39.根据权利要求31至38中任一项所述的方法，其中所述修饰选自5-氮杂-胞苷、假异胞苷、3-甲基-胞苷、n4-乙酰胞苷、5-甲酰胞苷、n4-甲基胞苷、5-羟甲基胞苷、1-甲基-假异胞苷、吡咯并-胞苷、吡咯并-假异胞苷、2-硫代-胞苷、2-硫代-5-甲基-胞苷、4-硫代-假异胞苷、4-硫代-1-甲基-假异胞苷、4-硫代-1-甲基-1-去氮杂-假异胞苷、1-甲基-1-去氮杂-假异胞苷、泽布拉林、5-氮杂-泽布拉林、5-甲基-泽布拉林、5-氮杂-2-硫代-泽布拉林、2-硫代-泽布拉林、2-甲氧基-胞苷、2-甲氧基-5-甲基-胞苷、4-甲氧基-假异胞苷和4-甲氧基-1-甲基-假异胞苷。
40.根据权利要求31至39中任一项所述的方法，其中所述修饰选自2-氨基嘌呤、2,6-二氨基嘌呤、7-去氮杂-腺嘌呤、7-去氮杂-8-氮杂-腺嘌呤、7-去氮杂-2-氨基嘌呤、7-去氮杂-8-氮杂-2-氨基嘌呤、7-去氮杂-2,6-二氨基嘌呤、7-去氮杂-8-氮杂-2,6-二氨基嘌呤、1-甲基腺苷、n6-甲基腺苷、n6-异戊烯基腺苷、n6-(顺式-羟基异戊烯基)腺苷、2-甲基硫代-n6-(顺式-羟基异戊烯基)腺苷、n6-甘氨酰氨基甲酰基腺苷、n6-苏氨酰氨基甲酰基腺苷、2-甲基硫代-n6-苏氨酰氨基甲酰腺苷、n6,n6-二甲基腺苷、7-甲基腺嘌呤、2-甲基硫代-腺嘌呤、2-甲氧基-腺嘌呤。
41.根据权利要求31至40中任一项所述的方法，其中所述修饰选自肌苷、1-甲基-肌苷、怀俄苷、怀丁苷、7-去氮杂-鸟苷、7-去氮杂-8-氮杂-鸟苷、6-硫代-鸟苷、6-硫代-7-去氮杂-鸟苷、6-硫代-7-去氮杂-8-氮杂-鸟苷、7-甲基-鸟苷、6-硫代-7-甲基-鸟苷、7-甲基肌苷、6-甲氧基-鸟苷、1-甲基鸟苷、n2-甲基鸟苷、n2,n2-二甲基鸟苷、8-氧代-鸟苷、7-甲基-8-氧代-鸟苷、1-甲基-6-硫代-鸟苷、n2-甲基-6-硫代-鸟苷和n2,n2-二甲基-6-硫代-鸟苷。
42.如权利要求31至41中任一项所述的方法，其中所述修饰存在于主沟侧面上。
43.根据权利要求42所述的方法，其中尿嘧啶的c-5上的氢被甲基或卤素基团取代。
44.根据权利要求31至43中任一项所述的方法，其中所述mmrna还包含选自以下的一个或多个修饰：5′-o-(1-硫代磷酸)-腺苷、5′-o-(1-硫代磷酸)-胞苷、5′-o-(1-硫代磷酸)-鸟苷、5′-o-(1-硫代磷酸)-尿苷和5′-o-(1-硫代磷酸)-假尿苷。
45.根据权利要求1至44中任一项所述的方法，其中所述药物组合物还包含类脂质、脂质体、脂质复合物、脂质纳米颗粒、聚合物纳米颗粒、肽、蛋白、细胞、纳米颗粒模拟物、纳米管或缀合物。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述药物组合物被配制为脂质纳米颗粒(lnp)、脂质复合物或脂质体。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述药物组合物被配制为脂质纳米颗粒(lnp)。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述lnp包含摩尔比为约20-60％的可电离氨基脂质、约5-25％的磷脂、约25-55％的结构脂质和约0.5-1.5％的peg脂质。
49.根据权利要求47或权利要求48所述的方法，其中所述lnp包含摩尔比为约50％的可电离氨基脂质、约8-12％的磷脂、约37-40％的结构脂质和约1-2％的peg脂质。
50.根据权利要求47至49中任一项所述的方法，其中所述脂质纳米颗粒包含选自以下的脂质：可电离脂质(例如选自dlin-dma、dlin-k-dma、dlin-kc2-dma、dlin-mc3-dma、98n12-5和c12-200的可电离阳离子脂质)；结构脂质(例如，二硬脂酰磷脂酰胆碱(dspc))；胆固醇，和聚乙二醇(peg)-脂质(例如，peg-二酰基甘油(dag)、peg-二烷氧基丙基(daa)、peg-磷脂、peg-神经酰胺(cer)或其混合物，或peg-二月桂酰氧基丙基(c12)、peg-二肉豆蔻酰氧基丙基(c14)、peg-二棕榈酰氧基丙基(c16)或peg-二硬脂酰氧基丙基(c18))；1,2-二油酰基-3-三甲基铵丙烷(dotap)；二油酰基磷脂酰乙醇胺(dope)。
51.根据权利要求47至50中任一项所述的方法，其中所述脂质纳米颗粒包含(a)阳离子脂质，其占颗粒中存在的总脂质的50mol％至85mol％；(b)非阳离子脂质，其占颗粒中存在的总脂质的13mol％至49.5mol％；和(c)抑制颗粒聚集的缀合脂质，其占颗粒中存在的总脂质的0.5mol％至2mol％。
52.根据权利要求47至51中任一项所述的方法，其中所述脂质纳米颗粒包含选自sm-102、dlin-dma、dlin-k-dma、dlin-kc2-dma、dlin-mc3-dma、98n12-5和c12-200的脂质；胆固醇；和peg-脂质。
53.根据权利要求1至52中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被配制用于胃肠外施用。
54.一种药物组合物，其包含编码异源嵌合蛋白的分离的修饰mrna(mmrna)，所述异源嵌合蛋白具有与选自seq id no:80、81和90-93的氨基酸序列具有至少约95％序列同一性的氨基酸序列。
55.根据权利要求54所述的药物组合物，其中所述mmrna包含3'非翻译区(utr)。
56.根据权利要求55所述的药物组合物，其中所述3'utr包含至少一个microrna-122(mir-122)结合位点，任选地其中所述mir-122结合位点是mir-122-3p结合...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·施赖伯，G·弗罗姆，C·舒普特林，
申请(专利权)人：沙塔克实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：
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