一种氨苄西林钠的制备方法技术

本发明专利技术公开一种氨苄西林钠的制备方法，它包括以下步骤：（ａ）制备浓度为１５％～５０％的异辛酸钠溶液；（ｂ）制备氨苄西林胺盐：先将氨苄西林溶于有机溶剂中，制成氨苄西林有机溶液；脱水至水分＜１％，再与二异丙胺反应；（ｃ）将ｂ工序中所制备的胺盐压入结晶罐，分两次加入异辛酸钠溶液，析晶后，养晶；（ｄ）结晶反应结束后，按照常规进行分离，洗涤及溶媒回收。该方法工艺简单，易操作，它既可进一步提高氨苄西林钠的成品质量，又便于回收利用工艺体系中的溶媒，同时还可有效降低制造成本。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化合物的制备方法，具体地说是一种氨苄西林钠盐的制备方法。
技术介绍
氨节西林为半合成的广谱青霉素，是世界上第一个应用于临床的广谱半合 成青霉素类药物，主要用于青霉素敏感的革兰氏阳性球菌、大肠杆菌、变形杆 菌、产气杆菌及流感杆菌等感染,用于泌尿系统、呼吸系统、胆道、肠道等感染 的治疗。目前工业化生产氨苄西林钠的方法有三种喷雾干燥法、冷冻干燥法 和溶媒结晶法。其中喷雾干燥法、冷冻干燥法由于需使用强碱剂，且需在较高 温度下进行，故P-内酰胺环容易遭到破坏而降解，所得到产品的含量、降解物 质和色级等质量指标均不近人意。溶媒结晶法是用有机碱将氨苄西林溶解在有 机溶剂中，加入含有钠离子的有机成盐剂，使其形成复分解反应，生成氨苄西 林钠结晶。溶媒结晶法制备氨苄西林钠其质量虽通常优于其他两种方法，但其 仍有许多亟待改进之处。例如，采用溶媒结晶法制备的氨苄西林钠其产品的澄 清度不够稳定。现有的溶媒结晶法通常采用以下两种方法，即二氯甲烷溶媒结 晶法和异丙醇溶媒结晶法。经研究发现，这两种方法所采用的有机成盐剂均为 异辛酸钠，而成品中所残存的异辛酸是导致产品澄清度不稳定以及产品质量不稳的主要原因[李秋元等.结晶法氨苄西林钠工艺研究.中国抗生素杂志.2005. 30(1) :56]。为进一步提高结晶法制备氨苄西林钠的成品质量，CN1666990公 开了 ，该方法首先将异辛酸钠溶入醋酸甲酯中进行 纯化，再将氨苄西林三水酸溶解在无水乙醇中，与双异丙胺反应。将反应液纯 化后，再与纯化过的异辛酸钠的醋酸甲酯溶液反应，反应液在结晶罐中结晶， 将所得结晶物过滤、洗涤、千燥即得到氨苄西林钠成品。该方法虽然从一定程 度上提高了氨苄西林钠成品质量，但其仍存在以下几方面的不足之处1)由于 该方法在体系中引入了与醋酸甲酯(沸点57。C)的沸点相近的无水乙醇(沸点 78°C)，因而加大了溶媒回收的难度，增加了制造成本及环保压力；2)在结晶 体系中，由于乙醇的影响，致使结晶物大多为无定型粉，导致颗粒细、杂质多、3有效成分含量低；3)该方法所制的结晶液粘稠度高，故增加了分离、洗涤、千 燥、整粒等工序的难度。
技术实现思路
本专利技术的目的就是要提供一种新的氨苄西林钠的制备方法，该方法相对简 单，易操作，它既可进一步提高氨苄西林钠的成品质量，又便于回收利用工艺 体系中的溶媒，同时还可有效降低制造成本。本专利技术的目的是这样实现的本专利技术方法包括以下步骤(a) 制备液体异辛酸钠按照1 : 0.8 1 : 1.3的摩尔比，将氢氧化钠溶液加入异辛酸中反应，反应后蒸馏除去水分，降温至45。C以下，加入有机溶剂， 稀释成浓度为15% 50%的异辛酸钠溶液备用；该工序中的有机溶剂可选用一般溶媒结晶法中所使用的有机溶剂，如二氯 甲垸、正丁醇、异丙醇、醋酸乙酯等或其混合物。为了进一步保证所制成品具有良好的晶型，该工序在进行蒸馏除水时，最 好将异辛酸钠溶液的含水量控制在1.5%以下；在氢氧化钠溶液与异辛酸的反应 过程中PH最好控制在6. 5 7. 5。(b) 制备氨苄西林胺盐按照l: 1.2 1: 3.05的摩尔比，称取氨苄西林和二异丙胺；将氨苄西林溶于有机溶剂中，制成氨苄西林有机溶液；用无水硫 酸镁将氨苄西林有机溶液脱水至水分<1%，再与二异丙胺反应30 60分钟，除 菌、过滤，滤液(即氨苄西林胺盐，以下简称胺盐)备用； b〉工序中的有机溶剂可与a〉工序中的有机溶剂相同。为了进一步提高成品质量，在b〉工序中的滤饼最好采用含有二异丙胺的有 机溶剂重复洗涤1 2次，滤液留用。含有二异丙胺的有机溶剂，其中二异丙胺 的质量百分比浓度最好控制在5 25%。在所说的脱水过程中，反应温度最好控 制在3 12。C。(c) 将b〉工序中所制备的胺盐压入结晶罐，分两次加入a〉工序中所制备 的异辛酸钠溶液，第一次加入异辛酸钠溶液总量的40% 90%;析晶后，养晶30 60分钟，再加入剩余量，养晶40 90分钟；(d) 结晶反应结束后，按照常规进行分离，洗涤及溶媒回收。 本专利技术的创新之处表现在以下几个方面4K本专利技术方法采用直接酸碱反应制备液体异辛酸钠，使含有碱溶液的异辛 酸钠作为有机成盐剂直接参与成盐反应，从而不仅简化了生产工序，降低/生 产成本，提高了成品质量，同时也避免了现有方法在纯化异辛酸钠过程中所导 致的溶媒回收难的问题。2、 本专利技术采用二次加入法加入异辛酸钠，有效控制了氨苄西林钠无定型粉 的产生，改善了结晶晶体的形状，增强了结晶粉的流动性，从而降低了产品在 分离、洗涤、干燥等工序中的难度，同时还省略了整粒工序。3、 本专利技术方法所制备的氨苄西林钠成品具有质量稳定，降解物低，有效成 分含量高等特点。本专利技术方法的有益效果通过以下对比实验等到了证实。澄清度色级含量(按氨苄 西林无水物 计吸碘物(％)颗粒度降低成本 (与对照 例相比)实施例1 广叩0. 25#黄绿1. 5#94. 2%0. 3总重量的 75%<100 目，流动性 粉子，无需 整粒15%实施例2 口 广口口0. 25#黄绿1. 5#91. 5%0.3总重量的 75%〈100 目，流动性 粉子，无需 整粒10%实施例3 口0. 25#黄绿1. 5#93. 1%0. 3总重量的 80%<100 目，流动性 粉子，无需 整粒12%对照例 ，口 广叩0. 5tt黄绿2共88. 6%1.8硬饼，需整 粒——5注对照例产品按照CN1666990公开的制备氨苄西林钠的实施例所述方法制造。产品质量指标按照2005版药典所述方法测定。2005版药典对氨苄西林钠的质量要求澄清度《1#，色级《黄绿3tt，含量(按氨苄西林无水物计)》85.0%。具体实施方法a) 液体异辛酸钠的制备首先加入250L纯化水于碱配置罐中，称量75kg氢氧化钠加入，搅拌至溶解。按与氢氧化钠摩尔比l : 1. l计算异辛酸加入量，将异辛酸抽入反应罐中。将配置好的氢氧化钠溶液搅拌下压入置有异辛酸的反应罐中，PH控制在6.5 7.5之间，搅拌30分钟。打开夹套蒸汽阀，加热温度85 10(TC，真空表压<-0. 06MPa，减压蒸出水份大约250L，在残留液中加入正丁醇200L并加热进行共沸带水，检测终点测定异辛酸钠溶液所含水分<1.25%时，开冷盐水降温至《35C时，加入二氯甲烷800L左右，稀释至浓度为约为35%的异辛酸钠溶液备用。b) 氨苄西林胺盐的制备称取氨苄西林100kg，按照氨苄西林与二异丙胺的摩尔比为1:1.2，称取二异丙胺；将氨苄西林溶于1500L二氯甲垸中，制成氨苄西林有机溶液；加入无水硫酸镁45kg，温度控制在3 12°C，将氨苄西林有机溶液脱水至水分<1%(此时检测水分为0.58%)后加入二异丙胺，搅拌，反应30 60分钟，除菌、过滤，滤饼用含有150L 二氯甲垸、7.5L二异丙胺的有机溶液重复洗涤l次，合并滤液(即胺盐)后备用。 、c) 将b〉工序中所制备的胺盐压入结晶罐，变频器频率调至30Hz，将a)工序所制备的液体异辛酸钠的80。/o加入结晶罐中，搅拌，养晶40分钟后，加入剩余量的异辛酸钠。再养晶40分钟，放料。d) 用120L 二氯甲烷对结晶罐以及离心机中的湿晶体洗涤后，甩干。将湿晶干燥得到氨苄本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氨苄西林钠的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：　（ａ）制备液体异辛酸钠：按照１∶０．８～１∶１．３的摩尔比，将氢氧化钠溶液加入异辛酸中反应，反应后蒸馏除去水分，降温至４５℃以下，加入有机溶剂，稀释成浓度为１５％～５０％的异辛酸钠 溶液备用；　（ｂ）制备氨苄西林胺盐：按照１∶１．２～１∶３．０５的摩尔比，称取氨苄西林和二异丙胺；将氨苄西林溶于有机溶剂中，制成氨苄西林有机溶液；用无水硫酸镁将氨苄西林有机溶液脱水至水分＜１％，再与二异丙胺反应３０～６０分钟，除菌、过 滤，滤液备用；　（ｃ）将ｂ＞工序中所制备的胺盐压入结晶罐，分两次加入ａ＞工序中所制备的异辛酸钠溶液，第一次加入异辛酸钠溶液总量的４０％～９０％，析晶后，养晶３０～６０分钟，再加入剩余量，养晶４０～９０分钟；　（ｄ）结晶反应结束后 ，按照常规进行分离，洗涤及溶媒回收。

【技术特征摘要】
1、一种氨苄西林钠的制备方法，其特征在于它包括以下步骤(a)制备液体异辛酸钠按照1∶0.8～1∶1.3的摩尔比，将氢氧化钠溶液加入异辛酸中反应，反应后蒸馏除去水分，降温至45℃以下，加入有机溶剂，稀释成浓度为15％～50％的异辛酸钠溶液备用；(b)制备氨苄西林胺盐按照1∶1.2～1∶3.05的摩尔比，称取氨苄西林和二异丙胺；将氨苄西林溶于有机溶剂中，制成氨苄西林有机溶液；用无水硫酸镁将氨苄西林有机溶液脱水至水分<1％，再与二异丙胺反应30～60分钟，除菌、过滤，滤液备用；(c)将b>工序中所制备的胺盐压入结晶罐，分两次加入a>工序中所制备的异辛酸钠溶液，第一次加入异辛酸钠溶液总量的40％～90％，析晶后，养晶30～60分钟，再加入剩余量，养晶40～90分钟；(d...

【专利技术属性】
技术研发人员：李秋元，王欣，杨京霞，周静，李颜茹，贾永华，刘珺，刘丹，刘娜，吴立强，李志浩，崔雅莉，田新玉，韩杰，
申请(专利权)人：华北制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：13[中国|河北]