【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术属于药物合成的。特别地，本专利技术涉及用于制备异环孢素a(isocyclosporin a)的盐的方法，该制备特别是通过将环孢素a进行酯交换形成异环孢素a的盐来进行。
技术介绍
1、环孢素是具有环状结构的寡肽，其具有抗真菌和免疫抑制特性，用于调节器官移植中机体的免疫应答以防止排斥。
2、自从环孢素的原始发现以来，已经分离和鉴定了数种天然环孢素，而非天然环孢素已通过半合成方法或通过培养技术的应用获得。环孢素a是主要用作药物的环孢素。
3、在单一治疗中使用或与另外的免疫抑制药物联合使用的环孢素a的主要适应证是在器官移植特别是在肾、胰腺、肝和心脏移植中防止排斥。
4、环孢素a也可用于治疗自身免疫病例如如葡萄膜炎、类风湿性关节炎、银屑病和溃疡性结肠炎。
5、环孢素具有复杂的化学结构，因为它由11种肽形成并且包含数种n-甲基化的氨基酸。作为结果，通过肽缩合试剂的合成是相当耗时且复杂的。因此，目前主要用于环孢素合成的方法是通过以下两种真菌的发酵：多孢木霉(trichoderma polysporum)和光泽柱孢菌(cylindrocarpon lucidum)(survase,s.a.,kagliwal,l.d.,annapure,u.s.&singhal,r.s.cyclosporin a-a review on fermentative production,downstream processingand pharmacological applications.bio
6、在2010年，由化学家danishevsky领导的研究小组尝试通过液相中异腈的缩合反应来合成环孢素a。然而，该合成方法需要使用许多缩合试剂并因此是复杂的。因此，目前固相合成不能实现，除非伴随很多困难并经历长的时间段。
7、此外，环孢素a的使用受到其低生物利用度和高毒性特别是肾毒性的限制。实际上，在经口施用环孢素之后，血液中的浓度水平达到高峰，随后迅速下降。因此，经口施用有效量的环孢素可导致血液中瞬时但危险的在血液浓度峰值水平的高浓度的环孢素，导致数种副作用，特别是肾和肝损伤。
8、最近已观察到一些异环孢素(特别是异环孢素a、b、d和g)相对于环孢素具有改善的药代动力学曲线。
9、有利的是，异环孢素，即环孢素的异构体，以相对无活性和无毒性的同种型被肠吸收并随后转化成药理学活性的环孢素形式，因此在施用之后血液中的峰值浓度降低。
10、本专利技术的目的在于提供用于制备异环孢素a的盐的方法以克服以上简要描述的目前环孢素合成方法中遇到的问题。
技术实现思路
1、本申请人已经开发了用于通过直接转化环孢素a来制备异环孢素a的盐的方法。通过根据本专利技术的方法获得的异环孢素可用作代替环孢素的药物，因为异环孢素具有更好的药代动力学曲线。
2、本专利技术的第一实施方案涉及用于通过将环孢素a进行酯交换形成异环孢素a的盐来制备异环孢素a的盐的方法，其包括以下步骤：
3、a)将所述环孢素a溶解在无水甲醇中并添加三氟乙酸；
4、b)将根据步骤(a)获得的溶液加热到50℃至反应混合物的回流温度的温度，持续30至60小时的时间；
5、c)除去所述甲醇和过量的所述三氟乙酸；
6、d)回收异环孢素a与所述三氟乙酸的盐，
7、其中根据步骤a)获得的溶液中所述三氟乙酸与所述甲醇的摩尔比为1:3。
8、本申请人已经观察到在酸化合物(特别是三氟乙酸)与甲醇之间的最佳摩尔比为1:3的情况下，获得了环孢素a向异环孢素a的53％的转化率，而没有副产物；而在酸化合物与甲醇之间的摩尔比为1:1或1:4的情况下，环孢素a向异环孢素a的转化率更低(30％或20％)(参见实施例1和2)。在另一个方面中，在酸化合物与甲醇之间的摩尔比为3:1的情况下，环孢素a向异环孢素a的转化率更高(75％)但具有更高数量的副产物(实施例2)。
9、鉴于此，1:3的摩尔比结果为最佳比率，因为53％的环孢素a转化为同种型而没有副产物，使得未经转化的剩余物可被回收。
10、在本专利技术的第二实施方案中，通过微波加热根据步骤a)的环孢素a与甲醇的溶液。
11、根据所述第二实施方案，用于通过将环孢素a进行酯交换形成异环孢素a的盐来制备异环孢素a的盐的方法包括以下步骤：
12、a)将所述环孢素a溶解在无水甲醇中并添加三氟乙酸；
13、b)在微波炉中加热根据步骤a)获得的溶液；
14、c)除去所述甲醇和过量的所述三氟乙酸；
15、d)回收异环孢素a与所述三氟乙酸的盐。
16、特别地，该方法的根据步骤b)的微波加热在55℃至65℃的温度下进行10至20小时的时间，优选约15小时的时间。
17、在一个特别优选的实施方案中，步骤b)在60℃下进行15小时。
18、实际上，在60℃下微波加热15小时允许获得异环孢素a或其盐的产率为100％。
19、本专利技术的第二实施方案的第二方面涉及用于根据本专利技术的方法制备异环孢素a的盐的连续流微波系统。
20、所述连续流微波系统包含一个或更多个起始试剂分配单元、一个或更多个微波反应器和一个或更多个产物收集器。特别地，使用一个或更多个泵，优选一个或更多个hplc泵或注射泵来在一个或更多个微波反应器中提供起始试剂。
21、根据本专利技术的系统还具有一个或更多个冷却器和一个或更多个背压调节器。
22、在一个优选的实施方案中，所述连续流微波系统包含多个并联的微波反应器。
23、微波加热与连续流技术的组合有利地允许提高获得的异环孢素a的产率。
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1.用于通过将环孢素A进行酯交换形成异环孢素A的盐来制备异环孢素A的盐的方法，其包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤b)在55℃至65℃的温度下进行，优选在60℃的温度下进行。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤b)进行约10至20小时的时间，优选约15小时的时间。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤c)中的过量三氟乙酸通过在真空下用二乙醚汽提来除去。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括步骤d)下游的以下步骤：
6.用于通过根据权利要求1至5中任一项所述的方法制备异环孢素A的盐的连续流微波系统(10)，其包含一个或更多个起始试剂分配单元(1)、一个或更多个微波反应器(2)和一个或更多个产物收集器(3)。
7.根据权利要求6所述的连续流微波系统(10)，其还包含一个或更多个泵(4)，所述一个或更多个泵(4)用于将所述起始试剂从所述一个或更多个分配单元(1)运输至所述一个或更多个微波反应器(2)。
8.根据权利要求6或7所述的连续流微波系统(10)
9.根据权利要求6至8中任一项所述的连续流微波系统(10)，其还包含一个或更多个冷却器(5)和一个或更多个背压调节器(6)。
10.根据权利要求6至9中任一项所述的连续流微波系统(10)，其中所述微波反应器(2)是并联的。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.用于通过将环孢素a进行酯交换形成异环孢素a的盐来制备异环孢素a的盐的方法，其包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤b)在55℃至65℃的温度下进行，优选在60℃的温度下进行。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤b)进行约10至20小时的时间，优选约15小时的时间。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤c)中的过量三氟乙酸通过在真空下用二乙醚汽提来除去。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括步骤d)下游的以下步骤：
6.用于通过根据权利要求1至5中任一项所述的方法制备异环孢素a的盐的连续流微波系统(10)，其包含一个或更多个起...
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