眼用制剂制造技术

眼用制剂。本发明专利技术涉及包含海藻糖、甘露糖醇和纤维素醚的眼用制剂及其在治疗角膜上皮缺损中的用途。

【技术实现步骤摘要】
眼用制剂
本专利技术涉及包含海藻糖、甘露糖醇和纤维素醚的眼用制剂及其在治疗角膜上皮缺损中的用途。
技术介绍
角膜上皮是角膜的最外部分。其测量为约50微米并且由五至七层非常规则排列的非角质化鳞状上皮细胞构成。其外表面被薄的连续泪层(coatingoftears)覆盖，而内表面与鲍曼层(Bowman’slayer)接触，所述鲍曼层将上皮与角膜基质连接。角膜上皮充当角膜的保护屏障，有助于维持基质中恒定的水合水平并用作光学界面。特别地，上皮的屏障功能针对物理创伤、病原体和化学物质，对底层基质的威胁，所述底层基质如果受损则可能丧失其透明性。上皮细胞的特征在于非常快速的周转：鳞状上皮细胞不断脱落到泪池(tearpool)中并同时由从角膜缘(limbus)向中央和从上皮基底层向前方移动的细胞补充。在损伤之后，这种周转进一步加快，使得涉及上皮的病变通常自发且迅速地愈合。然而，在一些病理条件下，上述平衡受到损害，导致促进角膜再上皮化的机制失效。在这些情况下，上皮的正常再生过程无法有效修复伤口，导致上皮损失的局灶性区域(focalarea)，其称为角膜上皮缺损(cornealepithelialdefect)。多种病因因素可引起角膜上皮缺损，例如如眼睑中或泪膜中的异常、炎性疾病、机械性创伤、上皮干细胞缺陷、手术或多种眼表面病症，包括干眼综合征、神经营养性角膜病变(neurotrophickeratopathy)、复发性侵蚀综合征(recurrenterosionsyndrome)和上角膜缘角膜结膜炎(superiorlimbickeratoconjunctivitis)，例如干燥性角膜结膜炎(keratoconjunctivitissicca)。角膜上皮缺损是一般患者群体中最常见的眼病理状况之一。通常通过使用荧光素染料使上皮损失的区域显现，所述染料作为滴剂(与表面麻醉剂混合)或在滴注表面麻醉剂之后通过经荧光素浸渍的纸条来滴注。使用钴蓝滤光片(cobalt-bluefilter)使染料显现，所述滤光片使染料发出亮绿色荧光。荧光素不会染色完整的角膜上皮，但会染色角膜基质，由此划定发生上皮损失的区域。迄今为止，使用了数种治疗程序来处理角膜上皮缺损。通常向所有患者施用表面抗生素(与病变原因无关)作为针对感染的预防性治疗。基于上皮的临床状况以及针对潜在的病因特异性地选择其他治疗。这些治疗可包括，例如，润滑和保护眼表面免于干燥、绷带型接触镜(bandagecontactlenses)、压力贴(pressurepatching)、睑缘缝合术(tarsorrhaphy)、经口四环素类和皮质类固醇。例如，可使用包含水溶性聚合物的润滑人工泪液，所述水溶性聚合物例如如羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、透明质酸、聚乙二醇、丙二醇、甘油、聚山梨酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚丙烯酸。这些聚合物具有吸收水的能力，从而增大眼表面上泪膜的厚度，从而保护角膜并降低摩擦和刺激性不适。不同治疗的共同目标是覆盖和保护角膜上皮缺损以便辅助角膜缘干细胞的增殖和成熟角膜上皮细胞的迁移以使上皮缺损愈合。另外，最近已引入海藻糖作为干眼患者小的治疗以便预防角膜上皮缺损。其是天然的二糖，并且通过保护上皮角膜细胞免于干燥和高渗量(osmolarity)来发挥作用。遗憾的是，在相当数目的患者中，角膜上皮缺损对可用的标准治疗性治疗不响应，并且上述治疗策略几乎末显示出效力。因此，本领域中需要开发可用于治疗角膜上皮缺损的更有效的眼用制剂。
技术实现思路
现已出人意料地发现，当将海藻糖、甘露糖醇和纤维素醚的组合表面施用于眼时，其在诱导角膜上皮缺损的愈合方面特别有效。特别地，如将在实验部分中示出的，本专利技术人已发现上述组分的组合对上皮愈合过程产生协同作用。此外，本专利技术人已发现所观察到的愈合诱导作用与制剂的润滑剂特性无关。实际上，具有与根据本专利技术的制剂的润滑剂活性相似的润滑剂活性但不包含上述组分组合的制剂未显示出等同的诱导愈合能力。因此，本专利技术的一个目的是眼用制剂，其包含海藻糖、甘露糖醇和纤维素醚。本专利技术的另一个目的是根据本专利技术第一个目的的眼用制剂，其用于预防和/或治疗上皮角膜缺损。本专利技术的另一个目的是用于在有此需要的对象中预防和/或治疗上皮角膜缺损的方法。定义涉及制剂或溶液的术语“眼用”是指适合于施用于眼的制剂或溶液。术语“眼科可接受赋形剂(ophthalmicallyacceptableexcipient)”是指适合于包含在眼用制剂中的赋形剂。术语“赋形剂”是指存在于制剂中的不具有任何治疗活性的物质。术语“缓冲剂”是指在添加另外的酸或碱之后能够将溶液的酸度(pH)维持在所选择值附近的化合物，通常为弱酸或弱碱。本文中使用的术语“非离子表面活性剂”是指具有在任何pH值下均不发生离子化的不带电荷的亲水基团的表面活性剂。非离子表面活性剂的一些实例包括泊洛沙姆(poloxamer)、聚山梨酯、环糊精、烷基芳基聚醚、聚氧乙二醇烷基醚、泰洛沙泊(tyloxapol)和聚乙二醇(polyoxyl)。附图说明图1示出了在未经处理(对照)、用商业润滑滴眼剂处理(旧)或用实施例1中眼用制剂n.2处理(新)的小鼠中，通过皮下注射氢溴酸东莨菪碱(scopolaminehydrobromide)诱导的受损区域的百分比，如实施例2中所述测量的。图2示出了在对暴露于干燥应激(desiccatingstress)并用盐水缓冲液或不同组合物处理的永生化人角膜上皮细胞系HCEpiC进行的测试中，通过台盼蓝(trypanblue)染料染色的平均细胞数目/显微镜视野，如实施例3中所述测量的。具体实施方式如实验部分中所示出的，本专利技术人已发现，施用包含海藻糖、甘露糖醇和纤维素醚的制剂诱导角膜上皮缺损的愈合。特别地，如将在实验部分中描述的，当将以上三种组分组合时，观察到对愈合过程的协同作用。因此，本专利技术的第一个目的是眼用制剂，其包含海藻糖、甘露糖醇和至少一种纤维素醚。优选地，所述至少一种纤维素醚具有例如提供水中2％溶液的黏度为3800至4300mPas、优选4,000mPas的分子量。优选地，所述至少一种纤维素醚选自：甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，及其混合物。特别优选的根据本专利技术的纤维素醚是羟丙基甲基纤维素。优选地，根据本专利技术的眼用制剂仅包含一种纤维素醚。优选的根据本专利技术的眼用制剂包含海藻糖、甘露糖醇和羟丙基甲基纤维素。优选地，根据本专利技术的眼用制剂不包含任何非离子表面活性剂。更优选地，所述眼用制剂不包含任何表面活性剂。优选地，根据本专利技术的眼用制剂还包含抗氧化化合物。本专利技术人已发现，抗氧化化合物的存在进一步提高制剂在诱导角膜上皮愈合中的效力。适合于眼用用途的任何抗氧化剂可用于本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.眼用制剂，其包含海藻糖、甘露糖醇和至少一种纤维素醚。/n

【技术特征摘要】
20191125 IT 1020190000220291.眼用制剂，其包含海藻糖、甘露糖醇和至少一种纤维素醚。


2.如权利要求1所述的眼用制剂，其中所述纤维素醚选自：甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，及其混合物。


3.如权利要求1或2所述的眼用制剂，其中所述纤维素醚是羟丙基甲基纤维素。


4.如权利要求1至3所述的眼用制剂，其还包含选自抗氧化化合物、缓冲剂和聚乙二醇的一种或更多种组分。


5.如权利要求1至4所述的眼用制剂，其具有由以下组成的组合物：海藻糖、甘露糖醇、至少一种纤维素醚，以及任选地，选自抗氧化化合物、缓冲剂、聚乙二醇和眼科可接受赋形剂的一种或更多种另外的组分。


6.如权利要求1至5所述的眼用制剂，其具有由以下组成的组合物：海藻糖、甘露糖醇、至少一种纤维素醚，以及任选地，选自抗氧化化合物、缓冲剂和聚乙二醇的一种或更多种另外的组分。


7.如权利要求1至6所述的眼用制剂，其具有由以下组成的组合物：海藻糖、甘露糖醇、羟丙基甲基纤维素、缓冲剂和聚乙二醇。


8.如权利要求4至6所述的眼用制剂，其中所述抗氧化化合物是L-甲硫氨酸和半胱氨酸。


9.如权利要求4至8所述的眼用制剂，其中所述聚乙二醇的分子量为4000至8000g/...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗拉维奥·曼泰利，马可·马里亚·金泰尔，马里亚·孔切塔·德拉加尼，
申请(专利权)人：多姆皮制药公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT