本发明专利技术涉及14个氨基酸的具有序列ID No.1的肽或至多16个氨基酸的具有与序列ID No.1具有至少85％，优选至少90％，并优选至少95％同一性的序列的肽，或其衍生物和/或盐，其能够在皮肤色素异常和/或去神经支配疾病中促进皮肤色素沉着和/或神经支配。本发明专利技术的另一个目的是包含这种肽和至少一种可药用赋形剂的药物组合物。组合物。组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】melanocytes J.Clin.Invest.94:1550
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1562,1994)。
[0011]现有技术显示了NGF的调节如何可以有利于治疗与色素异常现象相关的皮肤疾病和与去神经支配相关的疾病二者，例如病毒性皮疹例如疱疹，和罕见的综合征例如通常发生在之前受带状疱疹影响的区域的三叉神经营养性综合征。
[0012]白癜风的治疗目前交托给具有显著副作用的治疗(Am.J.Clin.Dermatol.,2017,18:733
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744)。特别是用皮质类固醇的治疗，其表面施用和经口施用二者均不能超过3周。即使由窄带光疗(NB
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UVB光疗)所代表的治疗选择，尽管所获得的结果质量一般(63％的病例中色素再沉着大于75％)，也可引起急性不良效果，例如瘙痒、红斑、烧伤、干燥症。
[0013]国际出版物WO2013065078A2揭示了在皮肤上表面施用含有NGF的制剂在获得皮肤颜色的增强方面是有效的，即在健康皮肤的情况下色素沉着的增加不受色素异常症的影响，以及改善涉及皮肤无色素或低色素(如在白癜风的情况下)的皮肤病学病症。
[0014]尽管研究有所进展，但仍然存在改善皮肤色素异常和皮肤去神经支配疾病的治疗的问题。
技术实现思路
[0015]申请人面临的问题是改善皮肤色素异常和皮肤去神经支配疾病的治疗。特别是，申请人将其研究集中在源自NGF的肽领域，发现具有序列ID No.1的NGF 1
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14肽在激活由黑素细胞产生黑素方面特别有效。
[0016]如将在实验部分的实施例1中所证明的，在正常人黑素细胞的原代细胞培养物上体外测试的NGF 1
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14肽导致每个细胞的黑素含量(与全NGF蛋白相比)有相当的提高，尽管以更高浓度(2至3对数)进行。
[0017]相对于体外所证明的活性，令人惊讶的是，如将在实施例2a中所证明的，在相同剂量下，在人白癜风小鼠模型上体内测试的NGF 1
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14肽显示出比全蛋白更一致和均匀的色素再沉着；如实施例2b所示，在相同剂量下，在体内的NGF 1
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14肽令人惊讶地测定出神经末梢密度的更大提高。
[0018]如将在实施例3中所示，与NGF相比，通过跖内途径向Sprague
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Dawley大鼠施用的NGF 1
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14肽即使在最大剂量下也表现出高得多的耐受性。鉴于在由NGF施用部位引起的疼痛以及因此皮内或肌内施用的全蛋白的不良皮肤耐受性是已知的事实，该测试的结果非常重要。这种作用已被广泛研究，并已显示出与作用机制(特别是与NGF受体的激活)具有内在联系。出于该原因，观察到皮内施用的NGF 1
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14肽的耐受性是令人惊讶的。
[0019]NGF1
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14肽相对于全蛋白的另一个优点表现在其可以用常规的肽合成方法容易地合成，并且可以在温和的条件下储存并持续延长的时间，从而显著降低生产成本。
[0020]申请人还注意到，在基本上不改变NGF1
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14肽活性的情况下，可以进行NGF1
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14肽的氨基酸数量和类型的一些改变。
[0021]因此，本专利技术的第一个目的涉及14个氨基酸的具有序列ID No.1的肽或至多16个氨基酸的具有与序列ID No.1具有至少85％，优选至少90％，并优选至少95％同一性的序列的肽，或其衍生物和/或盐，用于治疗和/或预防皮肤色素异常和/或皮肤的去神经支配疾病。
[0022]本专利技术的第二个目的涉及用于治疗和/或预防皮肤色素异常和/或皮肤的去神经
支配疾病的药物组合物，该药物组合物由以下组成：14个氨基酸的具有序列ID No.1的肽或至多16个氨基酸的具有与序列ID No.1具有至少85％，优选至少90％，并优选至少95％同一性的序列的肽，或其衍生物和/或盐，以及至少一种可药用赋形剂。
[0023]本专利技术的第三个目的涉及用于在有此需要的人中治疗和/或预防皮肤色素异常和/或皮肤去神经支配疾病的治疗性方法，该治疗性方法包括表面施加有效量的组合物，该组合物由以下组成：14个氨基酸的具有序列ID No.1的肽或至多16个氨基酸的具有与序列ID No.1具有至少85％，优选至少90％，并优选至少95％同一性的序列的肽，或其衍生物和/或盐，以及至少一种可药用赋形剂。
[0024]本文中使用的术语“有效量”意指肽或包含其的组合物的量足以诱导显著的益处(包括独立地或组合地，本文中所公开的益处)，但足够低以避免严重的副作用，即在本领域技术人员的判断背景下提供合理的益处/风险比。有效量可以根据已知的因素(例如病理类型、疾病的严重程度、患者的体重、剂型、每天施用的次数)在宽范围内变化。然而，本领域技术人员能够以简单和普通的方式确定最佳量。
附图说明
[0025]图1示出了在注射之后1、3、5和24小时用盐水(黑色圆圈，实线)、用NGF 1
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14 10μg/50μL(白色正方形)、NGF 1
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14 20μg/50μL(黑色圆圈
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虚线)和rh
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NGF 10μg/50μLmL(黑色三角形)处理的动物的爪缩潜伏期。
具体实施方式
[0026]优选地，在根据本专利技术第一个目的的实施方案中，肽具有14个氨基酸的长度和序列ID No.1或其衍生物和/或盐。
[0027]根据本专利技术的序列ID No.1由序列SSSHPIFHRGEFSV表示。
[0028]本文中使用的氨基酸序列缩写遵守下表A中所示的IUPAC
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IUB命名法。
[0029]表A
[0030][0031][0032]当根据本专利技术的肽被最佳比对时，它们可以与序列ID No.1具有至少85％、至少90％和至少95％的同一性。最佳序列比对可以用多种已知的方法和用已知算法的计算机实施(例如，如在威斯康星遗传学软件包(Wisconsin's Genetics Software Package)，7.0版本，遗传学计算机组(Genetics Computer Group)，Madison,WI中的BLAST、TFASTA、BESTFIT)来进行。也可以使用BLAST算法(Altschul et al.,Mol.Biol.(1990),215,403
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410)，其软件可从国家生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information)www.ncbi.nlm.nih.gov/中获得。
[0033]关于肽序列的“序列同一性百分比”意指两个序列中相同残基的百分比。序列同一性百分比(％SI)用下式来计算：
[0034]％SI＝(nt
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nd)
×
100/nt
[0035]其中nt是碱基序列中残基的数量，并且nd是比对时比较序列本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.14个氨基酸的具有序列ID No.1的肽，或者至多16个氨基酸的具有与序列ID No.1具有至少85％，优选至少90％，并优选至少95％同一性的序列的肽，或者其衍生物和/或盐，其用于治疗和/或预防皮肤色素异常和/或皮肤的去神经支配疾病。2.根据权利要求1所述应用的肽，其具有与序列ID No.1具有至少85％、优选至少90％、并优选至少95％同一性的序列，其中所述肽具有至多15个氨基酸、更优选14个氨基酸的长度。3.根据权利要求1或2所述应用的肽，其中所述衍生物包含用有机化合物化学修饰或保护的所述肽的N和/或C端。4.根据权利要求3所述应用的肽，其中所述化合物选自磷酰基、糖基、酰基、烷基、羧基、羟基、生物素基、泛素基和酰胺。5.药物组合物，其由以下组成：14个氨基酸的具有所述序列ID No.1的肽，或者至多16个氨基酸的具有与序列ID No.1具有至少85％，优选至少90％，并优选至少95％同一性的序列的肽，或者其衍生物和/或盐，以及至少一种可药用赋形剂，所述药物组合物用于治疗和/或预防皮肤色素异常和/或皮肤的去神经支配疾病。6.根据权利要求5所述应用的药物组合物，所述组合物包含10至10,000μg/mL，优选100至5,000μg/mL，并更优选200至4,000μg/mL的所述肽。7.根据权利要求5或6所述应用的药物组合物，其用于表面施用，优选以洗剂、乳膏剂、凝胶剂、棒剂、喷剂、软膏剂、糊剂、摩丝的形...
【专利技术属性】
技术研发人员：帕布洛，
申请(专利权)人：多姆皮制药公司，
类型：发明
国别省市：
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