【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及(2r,3s)-2-(3-(4,5-二氯-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的药学上可接受的酸加成盐及晶形。
技术介绍
1、药学上可接受的盐及其多晶型的选择是新药研究及开发过程中极重要的步骤。这是因为某些盐形式及其多晶型对药物原材料的生产过程开发及药品成品的设计及配制可具有重大的影响。
2、具体而言，盐及其多晶型的类型可在药物原材料生产的最后阶段(亦即，再结晶及纯化过程)影响再结晶产率、处理速度及纯度。具体而言，结晶过程的速度可依据晶体的尺寸或形状而变化，且因此，从药物原材料的生产率及生产成本的观点来看，盐及多晶型的选择亦为重要的。
3、另外，盐与某些药物的加成可为改变物理化学及生物特性而不修改药物化学结构的一种方式。这是因为在医药方面，盐及其多晶型的形式影响物理化学特性，诸如颗粒的吸湿性、稳定性、溶解性、流动性及溶出速率。因此，盐及其多晶型的形式为药品成品的生产过程、生产及储存条件、存放期等的决定因素。
4、因此，需要在盐及多晶型的选择方面进行连续的研究，这些盐及多晶型在特定药物制剂的制备方面可表现出更好的稳定性及更好的生物利用度。
5、同时，本专利技术人已发现，作为新的活性药物物质的(2r,3s)-2-(3-(4,5-二氯-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇能够抑制脯氨酰基-trna合成酶(prs)酶，该酶是氨基酰基-trna合成酶(ars)家族酶之一，用于活化供蛋白质合成用的氨基酸。
6、此类prs存在于呈eprs(谷氨酰
7、因此，本专利技术人已在药学上可接受的盐及其多晶型的选择方面进行了充分的研究，这些药学上可接受的盐及其多晶型可改善(2r,3s)-2-(3-(4,5-二氯-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的生物利用度及稳定性，且因此发现，当以特定的酸加成盐形式进行生产时，其可降低吸湿性且改善苛刻条件下的稳定性，由此完成了本专利技术。
技术实现思路
1、[技术问题]
2、本专利技术的一目标为提供(2r,3s)-2-(3-(4,5-二氯-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的药学上可接受的酸加成盐，其具有低吸湿性和优异的稳定性。
3、本专利技术的另一目标为提供(2r,3s)-2-(3-(4,5-二氯-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的药学上可接受的酸加成盐的晶形，其具有低吸湿性和优异的稳定性。
4、[技术方案]
5、为了达成上述目标，根据本专利技术的一个方面，提供(2r,3s)-2-(3-(4,5-二氯-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇单盐酸盐。
6、在本专利技术的另一方面中，提供(2r,3s)-2-(3-(4,5-二氯-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的酸加成盐，其中该酸加成盐为草酸盐、顺丁烯二酸盐或棕榈酸盐。
7、在本专利技术的又另一方面中，提供(2r,3s)-2-(3-(4,5-二氯-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇单盐酸盐的晶形。
8、同时，作为新活性药物物质的(2r,3s)-2-(3-(4,5-二氯-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇由以下化学式1表示：
9、[化学式1]
10、
11、(2r,3s)-2-(3-(4,5-二氯-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇及其药学上可接受的盐可抑制prs酶活性，同时显示出降低的毒性，从而可用于预防或治疗由异常prs活性引起的疾病。因此，(2r,3s)-2-(3-(4,5-二氯-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇及其药学上可接受的盐可有效地应用于预防或治疗由异常prs活性引起的癌症、炎性疾病、自身免疫性疾病或纤维化。
12、其中(2r,3s)-2-(3-(4,5-二氯-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇及其药学上可接受的盐为(2r,3s)-2-(3-(4,5-二氯-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的酸加成盐。此类酸加成盐可由(2r,3s)-2-(3-(4,5-二氯-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的自由碱与以特定比例添加的酸反应而制备。
13、此外，(2r,3s)-2-(3-(4,5-二氯-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的酸加成盐可显示为晶形。(2r,3s)-2-(3-(4,5-二氯-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的酸加成盐的晶形可通过各种结晶方法制备，诸如蒸发结晶、抽出式(drawing-out)结晶、反应结晶、溶剂介导的多晶型及固态多晶型，这些结晶方法根据盐的热力学及动力学特性加以选择。
14、其中(2r,3s)-2-(3-(4,5-二氯-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的酸加成盐的晶形可经由x射线粉末衍射分析加以证实。具体而言，可经由x射线粉末衍射图中显示特征峰的衍射角(2θ)及根据各衍射角(2θ)的峰强度来区分晶形。在此，视诸如以下的各种因素而定：供测量用的样本的生产技术、供测量用的样本的固定程序及测量仪器，衍射角(2θ)可变化±0.2°，或优选的±0.1°。
15、另外，亦可经由示差扫描量热分析中分别显示吸热起始温度及最大吸热峰的吸热温度来区分(2r,3s)-2-(3-(4,5-二氯-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的酸加成盐及其晶形。在此，视诸如以下的各种因素而定：供测量用的样本的生产技术、测量设备及温度变化速率，温度可变化±3℃，优选的±2℃，更优选的±1℃。
16、现将详细描述本专利技术。
17、(2r,3s)-2-(3-(4,5-二氯-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的单盐酸盐、草酸盐、顺丁烯二酸盐及棕榈酸盐
18、另一方面，已知(2r,3s)-2-(3-(4,5-二氯-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的自由碱(自由形式)具有较差的稳定性。因此，为了改善这类化合物的稳定性，(2r,3s)-2-(3-(4,5-二氯-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二盐酸盐已作为(2r,3s)-2-(3-(4,5-二氯-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的酸加成盐进行了研究。...
【技术保护点】
1.一种(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇单盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇单盐酸盐，其中，在示差扫描量热分析中，该单盐酸盐具有279.68±3℃的吸热起始温度且在281.04±3℃的吸热温度下显示最大吸热峰。
3.一种(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的酸加成盐，其中，该酸加成盐为草酸盐、顺丁烯二酸盐或棕榈酸盐。
4.根据权利要求3所述的(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的酸加成盐，其中，该酸加成盐为二草酸盐。
5.根据权利要求4所述的(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的酸加成盐，其中，在示差扫描量热分析中，该二草酸盐具有210.42±3℃的吸热起始温度且在213.66±3℃的吸热温度下显示最大吸热峰。
6.
7.根据权利要求3所述的(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的酸加成盐，其中，该酸加成盐为半草酸盐。
8.根据权利要求7所述的(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的酸加成盐，其中，在示差扫描量热分析中，该半草酸盐具有253.72±3℃的吸热起始温度且在255.62±3℃的吸热温度下显示最大吸热峰。
9.根据权利要求3所述的(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的酸加成盐，其中，该酸加成盐为半顺丁烯二酸盐。
10.根据权利要求9所述的(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的酸加成盐，其中，在示差扫描量热分析中，该半顺丁烯二酸盐具有90.69±3℃的吸热起始温度且在110.16±3℃的吸热温度下显示最大吸热峰。
11.根据权利要求3所述的(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的酸加成盐，其中，该酸加成盐为棕榈酸盐。
12.根据权利要求11所述的(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的酸加成盐，其中，在示差扫描量热分析中，该棕榈酸盐具有92.32±3℃的吸热起始温度且在98.59±3℃的吸热温度下显示最大吸热峰。
13.一种(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇单盐酸盐的晶形，在X射线粉末衍射图中，所述晶形在15.0°、17.2°、19.8°、23.6°和27.8°的衍射角(2θ±0.2°)具有峰。
14.根据权利要求13所述的(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇单盐酸盐的晶形，在示差扫描量热分析中，所述晶形具有279.68±3℃的吸热起始温度且在281.04±3℃的吸热温度下显示最大吸热峰。
15.一种用于预防或治疗癌症、炎性疾病、自身免疫性疾病或纤维化的药物组合物，所述药物组合物包含选自由以下组成的组中的至少一种：(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇单盐酸盐、(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇草酸盐、(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇顺丁烯二酸盐、(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇棕榈酸盐，和(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇单盐酸盐的晶形。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种(2r,3s)-2-(3-(4,5-二氯-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇单盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的(2r,3s)-2-(3-(4,5-二氯-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇单盐酸盐，其中，在示差扫描量热分析中，该单盐酸盐具有279.68±3℃的吸热起始温度且在281.04±3℃的吸热温度下显示最大吸热峰。
3.一种(2r,3s)-2-(3-(4,5-二氯-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的酸加成盐，其中，该酸加成盐为草酸盐、顺丁烯二酸盐或棕榈酸盐。
4.根据权利要求3所述的(2r,3s)-2-(3-(4,5-二氯-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的酸加成盐，其中，该酸加成盐为二草酸盐。
5.根据权利要求4所述的(2r,3s)-2-(3-(4,5-二氯-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的酸加成盐，其中，在示差扫描量热分析中，该二草酸盐具有210.42±3℃的吸热起始温度且在213.66±3℃的吸热温度下显示最大吸热峰。
6.根据权利要求4所述的(2r,3s)-2-(3-(4,5-二氯-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的酸加成盐，其中，在示差扫描量热分析中，该二草酸盐具有193.84±3℃的吸热起始温度且在203.92±3℃的吸热温度下显示最大吸热峰。
7.根据权利要求3所述的(2r,3s)-2-(3-(4,5-二氯-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的酸加成盐，其中，该酸加成盐为半草酸盐。
8.根据权利要求7所述的(2r,3s)-2-(3-(4,5-二氯-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的酸加成盐，其中，在示差扫描量热分析中，该半草酸盐具有253.72±3℃的吸热起始温度且在255.62±3℃的吸热温度下显示最大吸热峰。
9.根据权利要求3所述的(2r,3s)-2-(3-(4,5-二氯-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的酸加成盐，其中，该酸加成盐为半顺丁烯二酸盐。
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