用于穿过口腔粘膜递送5-HT激动剂的组合物及其用法制造技术

本发明专利技术提供用于穿过口腔粘膜递送５－羟色胺（５－ＨＴ）激动剂的新型组合物。具体地，本发明专利技术组合物中的缓冲体系增加唾液的ｐＨ到大于约９．９，从而促进５－ＨＴ激动剂从其离子化形式向非离子化形式的基本上完全的转化。因此，５－ＨＴ激动剂的剂量被口腔粘膜迅速和有效地吸收。此外，经口腔粘膜递送５－ＨＴ激动剂有利地避免了药物的肝脏首过效应并避免药物在胃肠道内的酶促降解。本发明专利技术还提供了使用本发明专利技术的组合物治疗偏头痛的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于穿过口腔粘膜递送5-HT激动剂的组合物及其用法相关申请的交叉引用本申请要求2003年8月21日提交的USSN 10/646,659和2004年8月3日提交的USSN 60/598,672(代理卷号022205-000310US)的优先权，各公开被并入本文作为参考。由联邦资助的研究或开发项目资助的本专利技术权利的说明无关于“序列表”、表格、或以计算机可读形式提交的计算机程序序列附表的说明无
技术介绍
尽管存在各种各样的剂型，但最受患者欢迎并最常使用的是口服给药的固体剂型。这些剂型通常是制成用于吞咽的片剂、胶囊、或液体的药物。然而，口服给药具有一些缺点，诸如药物在肝脏首过效应期间、在胃肠道内酶促降解期间、和在吸收期间的损失。这些药物损失不仅增加药物应答的变化性，而且通常需要药物以大于初始剂量被提供。另外，因为药物必须通过胃肠系统以进入血液，因此达到疗效的时间相当长，通常为约45分钟或更长。因此，致力于其它给药途径的研究，包括对那些经粘膜运输的给药途径的研究。对于各种粘膜(如口、直肠、阴道、眼、鼻等)，经由口腔中粘膜的给药对于患者的耐受性最好。除了避免常规口服给药所具有的问题之外，经口腔粘膜给药由于口腔粘膜自身的性质而具有一些其它优点。例如，口腔粘膜血管高度分布并具有大量的淋巴引流部位。-->通常，口腔粘膜可分成五个主要区域：口的底部(舌下)、面颊(口颊)、牙龈(齿龈)、口的上部(上颚)、以及唇的里层。这些区域根据其解剖学、药物渗透性、和对药物的生理学应答的不同而彼此不同。例如，关于渗透性，舌下的渗透性优于口颊，口颊的渗透性又优于上颚。所述渗透性通常基于这些粘膜的相对厚度和角质化程度，舌下粘膜相对较薄并且无角质化，颊粘膜相对较厚并且无角质化，而上颚粘膜厚度居中并且有角质化。除了各种粘膜的渗透性不同之外，要递送的药物的性质也影响药物递送的程度。分子穿过任何粘膜的能力根据其大小、液体溶解性、离子化程度、及其它因素的不同而不同。针对药物的经粘膜递送研究了药物的离子化程度。离子化随着解离常数、分子的pKa值、以及分子周围环境的pH的不同而不同。在药物的非离子化形式中，药物具有足够的亲脂性，可经由被动扩散穿过粘膜。实际上，根据pH分配假说，只有非离子化的、非极性的药物才会透过脂质膜。在平衡状态中，膜两侧非离子化形式的药物的浓度相等。当浓度梯度驱动被动扩散时，非离子化形式药物的百分数增加，相应地增加药物经粘膜的吸收。当药物100％为非离子化形式时，认为其达到最大的经粘膜吸收。类似地，经粘膜吸收随着离子化程度的增加而降低。因此，可通过改变唾液的pH值影响药物经口腔粘膜的吸收。一些已知的经粘膜剂型使用了单一缓冲剂，用于改变唾液和颊粘膜周围组织的pH。然而，这些单一缓冲剂通常与酸或碱反应，得到的最终pH随着使用者唾液的初始pH的不同而不同。用于获得最终pH的缓冲剂随着使用者唾液的初始pH的不同而不同，导致很大的变化性。不能精确地预测离子化程度以及由此的经粘膜吸收。这在当计算-->精确剂量、使患者应答的变化性最小化、以及向管理当局提供药物期间保持恒定性等方面造成了问题。另外，单一缓冲剂通常不能在最佳吸收时间段内维持给定的pH。虽然本领域的技术人员已经公开了多于一种缓冲剂的使用，但是仅仅通过加入这些额外的缓冲剂不能容易地克服上述问题，所述缓冲剂可能对于口腔粘膜是不安全的并且引起不可逆的损害。因此，迄今为止，尚未阐述能够不受初始pH的支配而达到并保持最终pH以增加经粘膜吸收的缓冲体系。类似地，迄今为止尚未阐述在最短时间段内促进药物从离子化形式向非离子化形式的基本上完全转化的缓冲体系，这对于实际上药物剂量全部穿过口腔粘膜得以迅速给药是关键性的。先前剂型由于药物从其载体释放的速率的变化性很大，因此在给药方面的变化性很大。也就是说，药物在先前所述的咀嚼胶或锭剂中的释放速率在很大程度上取决于使用者的咀嚼和吮吸。由使用者导致的这些速率的变化性进一步增加了预测药物最终进入系统循环的难度。另外，药物从咀嚼胶的释放速率进一步依赖于药物从胶基(gum base)释放的能力。通常，胶基强烈粘着药物，使得部分药物不被吸收。因此，本领域需要用于穿过口腔粘膜递送治疗剂的含有缓冲体系的组合物，所述缓冲体系促进药物以安全和稳定的方式被吸收。类似地，本领域需要用于穿过口腔粘膜递送治疗剂的含有缓冲体系的组合物，所述缓冲体系独立于初始pH而产生最终pH，并在给定时间段内维持该最终pH。另外，本领域需要能够迅速促进治疗剂从其离子化形式向非离子化形式基本上完全转变的组合物。本专利技术满足了这些需求。
技术实现思路
本专利技术提供了用于穿过口腔粘膜递送5-羟色胺(5-HT)激动剂的新型组合物。特别地，本专利技术组合物中的缓冲体系使唾液的pH增加超过约9.9，因此促进5-HT激动剂从其离子化形式向非离子化形式的基本上完全的转变。结果，5-HT激动剂的剂量迅速并有效地被口腔粘膜吸-->收。另外，经口腔粘膜递送5-HT激动剂有利地避免了药物的肝脏首过效应并避免了药物在胃肠道内的酶促降解。本专利技术还提供了使用本专利技术的组合物用于治疗偏头痛的方法。因此，在一个方面，本专利技术提供了用于穿过口腔粘膜递送5-HT激动剂的组合物，该组合物包括：(a)5-HT激动剂或其可药用盐；(b)载体；和(c)包括碳酸盐、碳酸氢盐和金属氧化物的三元缓冲体系，其中三元缓冲体系增加唾液的pH到大于约9.9，而与唾液的初始pH无关。在另一个方面，本专利技术提供用于穿过口腔粘膜递送5-HT激动剂的组合物，该组合物包括：(a)5-HT激动剂或其可药用盐；(b)载体；和(c)包括碳酸盐、碳酸氢盐，和柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐的三元缓冲体系，其中三元缓冲体系增加唾液的pH到大于约9.9，而与唾液的初始pH无关。仍然在另一个方面，本专利技术提供用于穿过口腔粘膜递送5-HT激动剂的组合物，该组合物包括：(a)5-HT激动剂或其可药用盐；(b)载体；和(c)包括碳酸盐或碳酸氢盐和两种或多种缓冲剂的缓冲体系，所述缓冲剂选自下组中：金属氧化物、柠檬酸盐、磷酸盐和硼酸盐，其中缓冲体系增加唾液的pH到大于约9.9，而与唾液的初始pH无关。-->在另一方面，本专利技术提供用于穿过口腔粘膜递送5-HT激动剂的组合物，该组合物包括：(a)5-HT激动剂或其可药用盐；(b)载体；和(c)包括碳酸盐或碳酸氢盐和金属氧化物的二元缓冲体系，其中二元缓冲体系增加唾液的pH到大于约9.9，而与唾液的初始pH无关。另一方面，本专利技术提供用于穿过口腔粘膜递送5-HT激动剂的组合物，该组合物包括：(a)5-HT激动剂或其可药用盐；(b)载体；和(c)包括碳酸盐或碳酸氢盐，和柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐的二元缓冲体系，其中二元缓冲体系增加唾液的pH到大于约9.9，而与唾液的初始pH无关。在另一个方面，本专利技术提供用于穿过口腔粘膜递送5-HT激动剂的组合物，该组合物包括：(a)5-HT激动剂或其可药用盐；(b)载体；和(c)包括金属氧化物，和柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐的二元缓冲体系，其中二元缓冲体系增加唾液的pH到大于约9.9，而与唾液的初始pH无关。仍然在另一个方面，本专利技术提供治疗有需要的主体的偏头痛的方法，该方法包括：对主体给用包括治疗有效量的5-HT激动剂或其可药用盐、载体、和三元缓本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于穿过口腔粘膜递送５－ＨＴ激动剂的组合物，所述组合物包括：（ａ）５－ＨＴ激动剂或其可药用盐；（ｂ）载体；和（ｃ）包括碳酸盐、碳酸氢盐和金属氧化物的三元缓冲体系，其中所述三元缓冲体系增加唾液的ｐＨ到大于约９． ９，而与唾液的初始ｐＨ无关。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-8-21 60/560,748;US 2004-8-3 60/598,6721.用于穿过口腔粘膜递送5-HT激动剂的组合物，所述组合物包括：(a)5-HT激动剂或其可药用盐；(b)载体；和(c)包括碳酸盐、碳酸氢盐和金属氧化物的三元缓冲体系，其中所述三元缓冲体系增加唾液的pH到大于约9.9，而与唾液的初始pH无关。2.权利要求1的组合物，其中所述三元缓冲体系增加唾液的pH到约9.9-约11，而与唾液的初始pH无关。3.权利要求1的组合物，其中所述5-HT激动剂选自下组中：舒马普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、依来曲普坦、阿莫曲普坦、佐米曲普坦、氟伐曲坦、及其组合。4.权利要求1的组合物，其中所述碳酸盐选自下组中：碳酸钠和碳酸钾。5.权利要求1的组合物，其中所述碳酸氢盐选自下组中：碳酸氢钠和碳酸氢钾。6.权利要求1的组合物，其中所述金属氧化物选自下组中：氧化镁和氧化铝。7.权利要求6的组合物，其中所述氧化镁为无定形氧化镁。8.权利要求1的组合物，其中所述三元缓冲体系包括碳酸钠、碳酸氢钠、和无定形氧化镁。-->9.权利要求1的组合物，其中所述载体选自下组中：粘合剂、胶基、及其组合。10.权利要求9的组合物，其中所述胶基包括至少一种疏水性聚合物和至少一种亲水性聚合物。11.权利要求9的组合物，其中所述粘合剂选自下组中：糖、糖醇、及其组合。12.权利要求11的组合物，其中所述糖醇选自下组中：甘露醇、山梨醇、木糖醇、及其组合。13.权利要求1的组合物，其中所述组合物为选自下组中的剂型：锭剂、咀嚼胶、咀嚼片、和溶解片。14.权利要求13的组合物，其中所述溶解片选自下组中：慢溶片和速溶片。15.权利要求1的组合物，其中所述口腔粘膜选自下组中：舌下粘膜、颊粘膜、及其组合。16.权利要求1的组合物，进一步包括5-HT拮抗剂。17.权利要求1的组合物，进一步包括非甾体抗炎药(NSAID)。18.权利要求1的组合物，其中所述5-HT激动剂或其可药用盐的平均粒度小于或等于所述载体的平均粒度。19.权利要求1的组合物，其中所述5-HT激动剂为舒马普坦，所-->述三元缓冲体系包括碳酸钠、碳酸氢钠、和无定形氧化镁。20.权利要求19的组合物，其中所述组合物为锭剂或溶解片。21.权利要求20的组合物，其中所述组合物经舌下给药。22.权利要求19的组合物，其中所述碳酸氢钠为涂有干燥剂的碳酸氢钠。23.权利要求19的组合物，其中无定形氧化镁的重量百分数大于碳酸盐和碳酸氢钠的总重量百分数。24.权利要求23的组合物，其中所述组合物包括约2.5到约4.5重量％的舒马普坦；约4.0到约7.0重量％的碳酸钠；约8.0到约12.0重量％的涂有干燥剂的碳酸氢钠；和约20到约30重量％的无定形氧化镁。25.权利要求24的组合物，其中组合物包括约3.5重量％的舒马普坦；约5.5重量％的碳酸钠；约9.0重量％的涂有干燥剂的碳酸氢钠；和约25重量％的无定形氧化镁。26.用于穿过口腔粘膜递送5-HT激动剂的组合物，所述组合物包括：(a)5-HT激动剂或其可药用盐；(b)载体；和(c)包括碳酸盐、碳酸氢盐，以及柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐的三元缓冲体系，其中所述三元缓冲体系增加唾液的pH到大于约9.9，而与唾液的初始pH无关。-->27.权利要求26的组合物，其中所述三元缓冲体系增加唾液的pH到约9.9-约11，而与唾液的初始pH无关。28.权利要求26的组合物，其中所述5-HT激动剂选自下组中：舒马普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、依来曲普坦、阿莫曲普坦、佐米曲普坦、氟伐曲坦、及其组合。29.权利要求26的组合物，其中所述碳酸盐选自下组中：碳酸钠和碳酸钾。30.权利要求26的组合物，其中所述碳酸氢盐选自下组中：碳酸氢钠和碳酸氢钾。31.权利要求26的组合物，其中所述柠檬酸盐选自下组中：柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸钙、柠檬酸镁、和柠檬酸铵。32.权利要求26的组合物，其中所述磷酸盐选自下组中：磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钙、磷酸氢钙、磷酸四氢镁、磷酸氢镁、磷酸二氢铵、和磷酸氢二铵。33.权利要求26的组合物，其中所述硼酸盐选自下组中：硼酸钠、硼酸钾、硼酸钙、硼酸镁、和硼酸铵。34.权利要求26的组合物，进一步包括金属氧化物。35.权利要求26的组合物，其中所述载体选自下组中：粘合剂、胶基、及其组合。36.权利要求26的组合物，其中所述组合物为选自下组中的剂型：锭剂、咀嚼胶、咀嚼片、和溶解片。-->37.权利要求36的组合物，其中所述溶解片选自下组中：慢溶片和速溶片。38.权利要求26的组合物，其中所述口腔粘膜选自下组中：舌下粘膜、颊粘膜、及其组合。39.权利要求26的组合物，其中所述5-HT激动剂或其可药用盐的平均粒度小于或等于所述载体的平均粒度。40.权利要求26的组合物，其中所述5-HT激动剂为舒马普坦，所述三元缓冲体系包括碳酸钠、碳酸氢钠，和柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐。41.权利要求40的组合物，其中所述组合物为锭剂或溶解片。42.权利要求41的组合物，其中所述组合物经舌下给药。43.用于穿过口腔粘膜递送5-HT激动剂的组合物，所述组合物包括：(a)5-HT激动剂或其可药用盐；(b)载体；和(c)包括碳酸盐或碳酸氢盐和两种或多种缓冲剂的缓冲体系，所述缓冲剂选自下组中：金属氧化物、柠檬酸盐、磷酸盐和硼酸盐，其中所述缓冲体系增加唾液的pH到大于约9.9，而与唾液的初始pH无关。44.权利要求43的组合物，其中所述三元缓冲体系增加唾液的pH到约9.9-约11，而与唾液的初始pH无关。-->45.权利要求43的组合物，其中所述5-HT激动剂选自下组中：舒马普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、依来曲普坦、阿莫曲普坦、佐米曲普坦、氟伐曲坦、及其组合。46.权利要求43的组合物，其中所述碳酸盐选自下组中：碳酸钠和碳酸钾。47.权利要求43的组合物，其中所述碳酸氢盐选自下组中：碳酸氢钠和碳酸氢钾。48.权利要求43的组合物，其中所述载体选自下组中：粘合剂、胶基、及其组合。49.权利要求43的组合物，其中所述组合物为选自下组中的剂型：锭剂、咀嚼胶、咀嚼片、和溶解片。50.权利要求49的组合物，其中所述溶解片选自下组中：慢溶片和速溶片。51.权利要求43的组合物，其中所述口腔粘膜选自下组中：舌下粘膜、颊粘膜、及其组合。52.权利要求43的组合物，其中所述5-HT激动剂或其可药用盐的平均粒度小于或等于所述载体的平均粒度。53.权利要求43的组合物，其中所述组合物经舌下给药。54.用于穿过口腔粘膜递送5-HT激动剂的组合物，所述组合物包括：(a)5-HT激动剂或其可药用盐；-->(b)载体；和(c)包括碳酸盐或碳酸氢盐和金属氧化物的二元缓冲体系，其中所述二元缓冲体系增加唾液的pH到大于约9.9，而与唾液的初始pH无关。55.权利要求54的组合物，其中所述二元缓冲体系增加唾液的pH到约9.9-约11，而与唾液的初始pH无关。56.权利要求54的组合物，其中所述5-HT激动剂选自下组中：舒马普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、依来曲普坦、阿莫曲普坦、佐米曲普坦、氟伐曲坦、及其组合。57.权利要求54的组合物，其中所述碳酸盐选自下组中：碳酸钠和碳酸钾。58.权利要求54的组合物，其中所述碳酸氢盐选自下组中：碳酸氢钠和碳酸氢钾。59.权利要求54的组合物，其中所述金属氧化物选自下组中：氧化镁和氧化铝。60.权利要求59的组合物，其中所述氧化镁为无定形氧化镁。61.权利要求54的组合物，其中所述二元缓冲体系包括碳酸钠和无定形氧化镁。62.权利要求54的组合物，其中所述二元缓冲体系包括碳酸氢钠和无定形氧化镁。63.权利要求54的组合物，其中所述载体选自下组中：粘合剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：尼基莱什N辛格，
申请(专利权)人：创斯奥拉制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]