治疗膀胱功能障碍的方法技术

按照本发明专利技术，提供了维生素Ｄ化合物如１－α－氟－２５－羟基－１６，２３Ｅ－二烯－２６，２７－双高－２０－表－胆钙化醇在预防或治疗膀胱功能障碍中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗膀胱功能障碍的方法相关申请本申请要求下列专利申请的优先权：2003年9月24日提交的GB0322395.5；2003年11月3日提交的GB0325598.1；2004年3月1日提交的GB0404567.0；2004年3月1日提交的GB0404571.2；和2004年7月29日提交的GB0416876.1。每一上述专利申请全文引用在此作为参考。专利技术背景膀胱的形态学变化、包括进行性失神经支配和膀胱壁肥大，是引起活动过度性膀胱的不同膀胱障碍患者中常见的组织学发现，例如与临床良性前列腺增生(BPH)和脊髓损伤有关的膀胱障碍。在这些病症中所观察到的膀胱张力和/或应变增加已经显示与细胞和分子改变有关，例如在细胞骨架与收缩性蛋白中、在线粒体功能中和在平滑肌细胞中的各种酶活性中。膀胱壁肥大也牵涉其细胞外基质和非平滑肌组分的改变。膀胱中的这些变化与储存(刺激性)症状有关，特别是尿频、尿急、尿失禁和夜尿。这些症状影响患者的社交、心理、家庭、职业、身体和性生活，对他们的生活质量产生深远的负面影响。目前，尚未找到这些症状的理想治疗措施。每一可用的治疗选择(例如抗毒蕈碱剂或α-阻滞剂)与涉及它们作用机理的缺点有关，所述机理仅仅基于症状的控制，而不是基于病症病因的治疗。事实上，由于大量显著的副作用，有些可用药物的临床应用受到功效差和缺乏普遍患者接受性的限制。结果，对于新的治疗措施存在需要，它们针对根本性病因因素即即膀胱平滑肌细胞的异常生长和随后的功能障碍而提供提高了的临床有效性。如本文所描述，现已惊人地发现，维生素D类似物能够治疗和预防与膀胱肥大有关的障碍中的膀胱功能异常，例如膀胱活动过度和临床BPH。-->活动过度性膀胱也被称为逼肌活动过度或逼肌不稳定，牵涉有不自主的膀胱痉挛。活动过度性逼肌能够导致活动过度性膀胱。尽管活动过度性膀胱的根本性原因可能是神经病学疾病(例如多发性硬化、帕金森氏病、中风、脊髓损害)、由腹部创伤、骨盆创伤或手术所导致的神经伤害、中风、多发性硬化、感染、膀胱癌、药物副作用或前列腺增大(BPH)，不过在很多情况下病因是自发性的，也就是未知原因。另外，这类维生素D相关性化合物可应用于治疗与BPH有关的刺激性排空症状。BPH不仅与腺体增大有关，引起膀胱出口阻塞(BOO)和继发于此的症状，而且与膀胱的形态学变化有关，包括膀胱壁肥大和进行性失神经支配。这些变化引起功能性需求的增加和膀胱平滑肌细胞内协调性的破坏。自从Mellanby于1920年发现维生素D(胆钙化醇)以来(Mellanby，E.(1921)Spec.Rep.Ser.Med.Council(GB)SRS 61：4)，其在高级动物生物系统中的重要性已经得到认可。正是在1920至1930年间，维生素D被正式归入骨骼的正常发育和钙磷内环境稳定的维持所必需的“维生素”。牵涉维生素D3代谢的研究开始于血浆代谢产物25-羟基维生素D3[25(OH)D3](Blunt，J.W.等人(1968)Biochemistry 6：3317-3322)和激素活性形式1-α，25(OH)2D3(Myrtle，J.F.等人(1970)J.Biol.Chem.245：1190-1196；Norman，A.W.等人(1971)Science 173：51-54；Lawson，D.E.M.等人(1971)Nature 230：228-230；Holick，M.F.(1971)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 68：803-804)的发现和化学表征。维生素D内分泌系统概念的形成既依赖于肾以微妙调节方式在产生1-α，25(OH)2D3中的关键角色的认识(Fraser，D.R.和Kodicek，E.(1970)Nature 288：764-766；Wong，R.G.等人(1972)J.Clin.Invest.51：1287-1291)，也依赖于肠中1-α，25(OH)2D3核受体(VDR)的发现(Haussler，M.R.等人(1969)Exp.Cell Res.58：234-242；Tsai，H.C.和Norman，A.W.(1972)J.Biol.Chem.248：5967-5975)。维生素D内分泌系统的操作依赖于下列条件：第一，细胞色素P450酶在肝(Bergman，T.和Postlind，H.(1991)Biochem.J.276：427-432；Ohyama，Y.和Okuda，K.(1991)J.Biol.Chem.266：8690-8695)和肾(Henry，-->H.L.和Norman，A.W.(1974)J.Biol.Chem.249：7529-7535；Gray，R.W.和Ghazarian，J.G.(1989)Biochem.J.259：561-568)和多种其他组织中的存在，以实现维生素D3向生物活性代谢产物如1-α，25(OH)2D3和24R，25(OH)2D3的转化；第二，血浆维生素D结合蛋白(DBP)的存在，以实现这些疏水性分子向维生素D内分泌系统各种组织组分的选择性转运和递送(Van Baelen，H.等人(1988)Ann.NY Acad.Sci.538：60-68；Cooke，N.E.和Haddad，J.G.(1989)Endocr.Rev.10：294-307；Bikle，D.D.等人(1986)J.Clin.Endocrinol.Metab.63：954-959)；第三，作用于激动剂1-α，25(OH)2D3的立体选择性受体在多种靶组织中的存在，以生成这种断裂类固醇(secosteroid)激素必需的特定生物反应(Pike，J.W.(1991)Annu.Rev.Nutr.11：189-216)。迄今，有证据表明1-α，25(OH)2D3核受体(VD3R)存在于30种以上组织和癌细胞系中(Reichel，H.和Norman，A.W.(1989)Annu.Rev.Med.40：71-78)，包括正常的膀胱。维生素D3及其激素活性形式是熟知的钙磷内环境稳定调节剂。这些化合物已知刺激钙磷的肠吸收、骨矿质的活动和肾钙的潴留中的至少一种。此外，除了它在钙/骨内环境稳定中的经典角色以外，在30种以上组织中存在特异性维生素D受体的发现还导致鉴别了维生素D3是多能调节剂。能够氧化维生素D3为其活性形式的酶、例如25-(OH)D-1α-羟化酶和特异性受体在若干组织如骨、角化细胞、胎盘和免疫细胞中的共同存在已经提示了1-α，25(OH)2D3的旁分泌角色。而且，已经发现维生素D3激素和活性代谢产物能够调节正常和恶性细胞的细胞增殖和分化(Reichel，H.等人(1989)Ann.Rev.Med.40：71-78)。鉴于维生素D3及其代谢产物的活性，很多注意力已经集中于这些化合物的合成类似物的开发。大量这些类似物涉及A-环、B-环、C/D-环和主要是侧链的结构修饰(Bouillon，R.等人(1995)Endocr.Rev.16(2)：200-257)。尽管迄今所开发的大多数维生素D3类似物牵涉有侧链的结构修饰，只有少数研究报道过A-环非对映体的生物学行为(Norman，A.W.等人(1993)J.Biol.Chem.268(27)：2本文档来自技高网...

【技术保护点】
维生素Ｄ化合物预防或治疗膀胱功能障碍的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2004-3-1 0404571.2;GB 2004-3-1 0404567.0;GB 2001、维生素D化合物预防或治疗膀胱功能障碍的用途。2、在有需要的患者中预防或治疗膀胱功能障碍的方法，该方法给予有效量的维生素D化合物，从而预防或治疗所述患者的膀胱功能障碍。3、根据权利要求2的方法，进一步包括获得或合成维生素D化合物的步骤。4、根据权利要求3的方法，其中维生素D化合物与药学上可接受的稀释剂或载体一起被配制在药物组合物中。5、维生素D化合物在制备药物中的用途，该药物用于预防或治疗膀胱功能障碍。6、用于预防或治疗膀胱功能障碍的维生素D化合物。7、药盒，含有维生素D化合物以及指导维生素D化合物对需要预防或治疗膀胱功能障碍的患者给药的说明书，从而预防或治疗所述患者的膀胱功能障碍。8、根据权利要求7的药盒，其中维生素D化合物与药学上可接受的稀释剂或载体一起被配制在药物组合物中。9、根据权利要求1至8任意一项的用途、方法、化合物或药盒，其中所述维生素D化合物是维生素D受体激动剂。10、根据权利要求9的用途、方法、化合物或药盒，其中所述维生素D受体激动剂是维生素D3或其类似物。11、根据权利要求1至10任意一项的用途、方法、化合物或药盒，其中所述膀胱功能障碍是以膀胱肥大的存在为特征。12、根据权利要求1至11任意一项的用途、方法、化合物或药盒，其中所述膀胱功能障碍是活动过度性膀胱。13、预防或治疗雄性膀胱...

【专利技术属性】
技术研发人员：E科利，
申请(专利权)人：拜奥克塞尔有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[]