鉴定了ＴＲＥＭ－１配体。这允许提供／鉴定多种衍生物，所述衍生物能够结合所述ＴＲＥＭ－１受体。所述ＴＲＥＭ－１配体或衍生物可用于筛选药物／药物候选物。阻断或减少所述ＴＲＥＭ－１配体／衍生物与ＴＲＥＭ－１受体结合的物质可用于治疗脓毒，尤其是细菌或真菌起源的脓毒。所述配体的抗体可用于诊断脓毒，尤其是细菌或真菌起源的脓毒。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】筛选、治疗和诊断本专利技术涉及炎性疾病的诊断和治疗。其还涉及筛选方法，用于鉴定药物或药物候 选者在治疗炎性疾病、尤其是脓毒和炎性肠病(IBD)中的潜在用途。TREM-1是已经在人和鼠类多形核嗜中性粒细胞和成熟的单核细胞上鉴定到 的细胞表面分子。其属于免疫球蛋 白超家族并在称为DAP12的衔接蛋白的帮助下激活下游信号途径。经TREM-1触发导致促炎细胞因子、趋化因子、活性氧类别的产生，并导致嗜中 性颗粒的快速降解和吞噬。已显示TREM-1信号途径的阻断抑制胶原诱导关节炎的发 生(Y.Murakami Innate Immunity SignalingMechanisms February 2008, Keystone, Colorado提出的摘要)。此外，通过抑制LPS诱导的IL-12家族细胞因子激活TREM-1，可影 响体内的T细胞响应，因此提示了 TREM-1激活在先天免疫应答和适应性免疫应答中的体内 功能(Dower K, J. Immunol. 2008180 =3520-3534)。因为干扰TREM-1衔接导致多种促炎介 体的产生和分泌的同时减少，所以TREM-1代表用于治疗慢性炎性疾病的有吸引力的靶标。 确实，已经在多种炎性疾病，包括急性内毒素血症、幽门螺旋杆菌感染、肝肉芽肿病、肠道沙 门氏菌感染、传染性肺病、Marburg和Ebola病毒感染、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、炎性肠 病和类风湿性关节炎、脓毒中显示了 TREM-1的作用。脓毒构成了重症监护资源的重大消耗，并一直是重症监护病房中常见的问题。已 经估计在美国和欧洲每年40万到50万患者受其感染。尽管支持性疗法和抗微生物治疗均 有改进，发病率和死亡率仍然保持高水平。死亡率从非并发型脓毒的40%变化至那些患脓 毒性休克和多器官异常的患者中的80%。疾病的发病机理目前变得更容易理解。对免疫、 炎症和血液学介质的复杂网络更好的理解可允许开发合理并新颖的治疗法。感染后，在促进特异性和复杂性的连续相中发生先天的和认知的免疫应答，最终 导致感染物质的清除和内稳态的恢复。先天的免疫应答作为防御的第一道防线起作用并在 模式识别受体如Toll样受体(TLR)激活时启动。通过多种病原体相关微生物模式 (PAMP)发生激活。TLR 的激活触发 大量此类细胞因子如TNF-a和IL-10的释放，其在如脓毒的此类大量感染的情况下可加 速组织损伤和致死性休克。尤其是参与响应感染的另一受体被称为“骨髓细胞-1上表达的触发受 体”(TREM-1)。其为最近发现的受体家族TREM家族的成员，在嗜中性粒细胞和单核细胞亚 组的表面上表达。TREM受体通过与衔接分子DAP12结合激活髓样细胞。已经报道TREM-1 的衔接在微生物产物存在下引发促炎细胞因子的合成。TREM-1是已经在人和鼠类多形核嗜中性粒细胞和成熟的单核细胞上鉴定的 细胞表面分子。其属于免疫球蛋白超家族并在称为DAP12的衔接蛋白的帮助下激活下游信号途径。Bouchon和同事已表明在细胞培养物和来自感染患者的组织样品中，在如铜绿假 Hfilif (Pseudomonas aeruginosa) gmfe^fll王求胃(Staphylococcus aureus)细胃的 存在下，嗜中性粒细胞和单核细胞上TREM-1的表达显著上调。截然相反的是，在来自患有非传染性炎性疾病如免疫复合物引起的牛 皮癣、溃疡性结肠炎或血管炎的患者的样品中TREM-1未被上调。此外，当TREM-1结合其配体时，存在LPS的协同效应和促炎细胞因 子TNF-a和GM-CSF的扩大合成，和IL-10产生的抑制。在LPS诱导的脓毒性休克的鼠类模型中，TREM-1信号途径的阻 断保护动物免于死亡，进一步强调了该分子至关重要的作用。研究显示TREM-1在对感染的炎性反应中起至关重要的作用 TREM-1的表达在人的髓样细胞中响应细菌和真菌感 染而升高。类似地，在小鼠中，脂多糖(LPS)的休克诱导与TREM-1的升高的表达有关。此 外，用可溶性TREM-1/Ig融合蛋白作为“诱饵”受体治疗小鼠保护小鼠免于因LPS或大肠杆 菌(E. coli)引起的死亡。1991年，美国胸科医师学会和美国危重病人护理医学协会公布了系统性炎症反应 综合征(SIRS)和脓毒的定义，旨在阐明这些状况的诊断和治疗并帮助解释该领域中的研 究(见表1)。表1 系统性炎症反应综合征(SIRS)和脓毒的定义<table>table see original document page 8</column></row><table> 在严重患病患者中已显示响应一系列损伤的生理学变量模式，所述损伤包括创 伤、烧伤、胰腺炎和感染。这些包括炎症反应、白细胞增多或严重的白血球减少、体温过高或 体温过低、心动过速和呼吸急促，并共同称作系统性炎症反应综合征(SIRS)。该定义强调炎性过程在这些状况的重要性，不管有没有感染的存在。当感染是可疑的或得到证明时，术语 “脓毒”预定为SIRS。当具有器官血流灌注不足的证据(器官功能异常的病征如低氧血症、少尿、乳酸 酸中毒或改变的大脑功能使其得到证明)时，脓毒进一步分成严重脓毒。脓毒性休克是低 血压并发的严重脓毒，低血压定义为尽管具有足够的流体复苏但低于90mmHg收缩压。脓毒 和SIRS可能与异常的器官灌注和氧合引起的两个或更多器官的衰竭并发，所述衰竭称作 多器官衰竭(M0F)。除了感染的全身效应，在严重的炎性状况如胰腺炎和烧伤中可发生全身 炎性反应。在重症监护病房中，在50到60%脓毒中涉及革兰氏阴性细菌，革兰氏阳性细菌占 其它情况的35到40%。其余情况是由真菌、病毒和原生动物引起的更不常见的原因。尽管对TREM-1受体及其在炎症和脓毒中作用有巨大兴趣，但至今未能鉴定到 TREM-1受体的任何生物学配体。本专利技术人目前已经创造了巨大突破。他们已经鉴定了 TREM-1受体的配体并已经证明其在来自脓毒患者的嗜中性粒细 胞和单核细胞上表达。根据本专利技术的一个实施方案，提供筛选方法，其包括提供TREM-1配体或其衍生物 并测定测试化合物是否影响a)该配体其衍生物与TREM-1受体，或与包含TREM-1配体结合区的其衍生物的结 合，和/或b)TREM-1配体与TREM-1受体的结合调节的活性。所述方法优选用于筛选用于治疗TREM-1相关炎性病症，尤其是脓毒和炎性肠病 (IBD)的化合物。因此所述方法可用于筛选药物/药物候选者。此处所述方法期望地包括步骤测定测试化合物是否阻断或减少TREM-1配体/其 衍生物与TREM-1受体/衍生物的结合，或是否阻断或降低通过所述结合介导的活性。如果是这样，那么推断所述化合物可能用于治疗TREM-1相关的炎性病症，尤其是 脓毒和炎性肠病(IBD)。优选地，所述方法用于筛选用于治疗病原体介导的脓毒的化合物。术语“病原体” 此处用于描述对人或非人动物宿主的健康有害的任何感染性生物体。如下文讨论，本专利技术人已经显示TREM-1配体是病原体介导脓毒的重要标记并可 用于将此与其中没有病原性参与的SIRS状况区分。例如，脓毒可能是因微生物感染引起。所述感染可以例如是细菌、真菌、原生动本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种方法，包括提供ＴＲＥＭ－１配体或其衍生物并测定测试化合物是否影响：ａ）所述配体或其衍生物与ＴＲＥＭ－１受体或其衍生物的结合和／或ｂ）受ＴＲＥＭ－１配体与ＴＲＥＭ－１受体的结合调节的活性。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M科隆纳，J科勒斯耐泰特，P帕尼纳，
申请(专利权)人：拜奥克塞尔有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]
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