【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学合成，具体地说，涉及一种阿戈美拉汀合成过程中产生的一种杂质的合成方法，尤其涉及一种n,n-二[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]胺杂质的制备方法。
技术介绍
1、阿戈美拉汀(agomelatine，商品名为valdoxan)，化学名为n-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，结构式如式(i)所示，是由法国施维雅公司开发的一种新型抗抑郁药，2009年2月获欧盟批准首次上市，我国于2011年4月批准进口。本品为褪黑素受体激动剂，同时也是5-羟色胺(5-ht2c)受体拮抗剂。它是首个褪黑激素类抗抑郁药，能有效治疗抑郁症，改善睡眠参数和保持性功能。
2、
3、7-甲氧基-1-萘乙胺是阿戈美拉汀的关键中间体，7-甲氧基-1-萘乙胺的合成是由7-甲氧基-1-萘乙腈经高压氢化还原得到，此过程中会伴随生成工艺杂质n,n-二[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]胺，会进一步参与后续反应生成n,n-二[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]-乙酰胺杂质带入到阿戈美拉汀成品中。专利cn101643433b报道了合成阿戈美拉汀的新方法，指出了该反应的主要副产物为n，n-二[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺。专利cn102539567b报道了一种阿戈美拉汀和中间体及各杂质的hplc检测方法，也指出了该杂质研究的必要性。此外，根据ich指导原则q3a中杂质的界定限度最高不超过0.15％，因此非常有必要合成n,n-二[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]胺可以用于该原料药的质量控制。
4、现在技术中
技术实现思路
1、针对现有技术存在的局限性，本专利技术提供了一种n,n-二[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]胺杂质的简单制备方法，该制备方法产率高，且工艺纯熟，操作方便，无需高温高压，无需柱层析，产物纯度高，可实现其稳定合成。
2、为了实现上述技术目的，本专利技术采用了以下技术方案：
3、一种n,n-二[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]胺杂质的简单制备方法，其包括以下步骤：
4、步骤一：将原料7-甲氧基-1-萘乙腈在催化剂条件下，和醇类溶剂中，一定温度下与还原剂反应一定时间；
5、步骤二：将步骤一得到的反应液经水淬灭，过滤，浓缩，酸化，再次过滤即得n,n-二[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]胺。
6、进一步地，所述步骤一中催化剂选自催化剂氨或路易斯或者两者的混合，优选为两者的混合；所述的氨为氨水、氨的醇溶液、氨气中的一种；优选的为氨水。进一步地，所述的路易斯酸为氯化镍、水合氯化镍、氯化钴中的一种；优选的为六水合氯化镍。所述的两者的混合为氨和路易斯酸，优选为六水合氯化镍和氨水。
7、进一步地，所述步骤一中醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；优选的为无水乙醇。
8、进一步地，所述步骤一中醇类溶剂的用量为原料7-甲氧基-1-萘乙腈质量体积数的7～12倍，优选的为10倍。
9、进一步地，所述步骤一中反应温度为0-50℃的一种；优选的反应温度为20-30℃。
10、进一步地，所述步骤一中还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、水合联氨溶液中的一种；优选的还原剂为硼氢化钠、水合联氨溶液。
11、进一步的，所述步骤二中的淬灭所用水量为步骤一中所用醇类溶剂质量的0.5～1.5倍；优选的为1倍。
12、进一步的，所述步骤二中酸化ph值为1-5；优选的为2-3。所述的酸化为采用盐酸进行酸化。
13、进一步的，所述步骤二中再次过滤的温度控制为0-30℃；优选的其温度为10-20℃。优选的，所述步骤一中反应时间为1h-4h；优选的为2h。
14、优选的，一种n,n-二[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]胺杂质的制备方法，所述制备方法为基于以下路线1制备得到：
15、
16、所述的，所述步骤一中催化剂中选自混合催化剂路易斯酸和氨，其中路易斯酸选自六水合氯化镍，氨选自氨水；所述的还原剂为硼氢化钠。
17、与现有技术相比，本专利技术至少取得了以下有益效果：
18、本专利技术提供了一种n,n-二[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]胺杂质的简单制备方法，该方法无需高压氢化，无需柱层析，纯度可达99.0％，产率高达87.6％；本专利技术为批量生产n,n-二[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]胺提供了一种很好的制备方法，能够作为外标物，为阿戈美拉汀的化验提供依据，可以大大提高阿戈美拉汀的质量标准。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种N,N-二[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]胺杂质的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种N,N-二[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]胺杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤一中催化剂选自催化剂氨或路易斯或者两者的混合。
3.根据权利要求2所述的一种N,N-二[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]胺杂质的制备方法，其特征在于，所述的催化剂优选为氨和路易斯酸两者的混合，所述的氨为氨水、氨的醇溶液、氨气中的一种；所述的路易斯酸为氯化镍、水合氯化镍、氯化钴中的一种。
4.根据权利要求1至3任一项所述的一种N,N-二[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]胺杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤一中醇类溶剂的用量为原料7-甲氧基-1-萘乙腈质量体积数的7～12倍，所述步骤一中反应温度为20-30℃。
5.根据权利要求4所述的一种N,N-二[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]胺杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤一中醇类溶剂为无水乙醇。
6.根据权利要求1-3任一项所述的一种N,N-二[2-(7-甲
7.根据权利要求1-3任一项所述的一种N,N-二[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]胺杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤二中酸化PH值为2-3。
8.根据权利要求1-3任一项所述的一种N,N-二[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]胺杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤二中再次过滤的温度控制为10-20℃。
9.根据权利要求1所述一种N,N-二[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]胺杂质的制备方法，其特征在于，所述制备方法为基于以下路线1制备得到：
...【技术特征摘要】
1.一种n,n-二[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]胺杂质的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种n,n-二[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]胺杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤一中催化剂选自催化剂氨或路易斯或者两者的混合。
3.根据权利要求2所述的一种n,n-二[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]胺杂质的制备方法，其特征在于，所述的催化剂优选为氨和路易斯酸两者的混合，所述的氨为氨水、氨的醇溶液、氨气中的一种；所述的路易斯酸为氯化镍、水合氯化镍、氯化钴中的一种。
4.根据权利要求1至3任一项所述的一种n,n-二[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]胺杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤一中醇类溶剂的用量为原料7-甲氧基-1-萘乙腈质量体积数的7～12倍，所述步骤一中反应温度为20-30℃。
5.根据权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴四清，韩默，
申请(专利权)人：湖南九维生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。