【技术实现步骤摘要】
本申请实施例涉及药物化学，特别是涉及一种含二茂铁的取代氨基乙酰胺类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、恶性肿瘤是世界主要疾病之一，并且严重威胁到人类健康和生命，尽管目前的医疗质量有了显著的改善，但仍缺乏有效的对策能够治疗癌症。
2、gpx4是谷胱甘肽过氧化物酶家族的成员，是一种含硒半胱氨酸核心的酶，与该家族其他成员不同的是，gpx4是唯一一个可以催化还原脂质过氧化物的过氧化物酶。gpx4活性受到抑制将直接导致细胞内lpo清除受阻，从而诱发铁死亡，因此，抑制gpx4的活性是诱导铁死亡最有效的途径。在谷胱甘肽(glutathione，gsh)作为辅酶的条件下，gpx4可以将胞内经各种途径产生的lpo(pe-aa-ooh和pe-ada-ooh等)生物还原为正常脂质。gpx4在纤维肉瘤、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌以及肾癌等多种肿瘤中高表达，并与肿瘤mdr相关，研究表明抑制gpx4活性将阻断细胞内脂质过氧化物代谢而诱导铁死亡克服肿瘤mdr。
3、二茂铁作为非常重要的有机金属官能团，具备稳定性高、亲脂、低毒、独特的三明治夹心结构及可参与氧化还原的特性，在药物化学中应用广泛。二茂铁在抗肿瘤药物化学领域的应用主要涉及两个方面：一是利用二茂铁独特的立体空间构象将其作为结构单元引入小分子药物设计中，扩展设计抗肿瘤相关分子的化学空间结构；二是基于二茂铁可以参与氧化还原的特性，研究证实特定结构取代的二茂铁衍生物可通过芬顿/类芬顿反应产生具有细胞毒性的活性氧自由基，进而杀伤肿瘤细胞。因此，筛选及合成含有二茂铁结构的化合物并用于促进
4、目前铁死亡诱导剂的研究仍处于早期阶段，尽管多个化合物被发现具有gpx4抑制剂活性和铁死亡诱导活性，如rsl-3、erastin以及ml-210等，但结构单一，且存在铁死亡诱导活性不足、缺乏选择性以及成药性不佳等问题，尚没有铁死亡诱导剂进入临床。
技术实现思路
1、有鉴于此，本申请实施例提供一种含二茂铁的取代氨基乙酰胺类化合物及其制备方法和应用，该类化合物经过实验证明，具有显著的谷胱甘肽过氧化物酶4(gpx4)活性抑制作用，能够通过抑制gpx4阻断细胞内脂质过氧化物代谢，使lpo(pe-aa-ooh和pe-ada-ooh等)有毒脂质过氧化物蓄积，诱发细胞发生铁死亡；此外，gpx4在纤维肉瘤、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌以及肾癌等多种肿瘤中高表达，该类化合物诱发的铁死亡有效杀伤肿瘤细胞，给患者更多的可选药物；能够有效克服上述现有技术所存在的缺陷。
2、本申请实施例第一方面提供一种含二茂铁的取代氨基乙酰胺类化合物，所述化合物为式i所示化合物、式i所示化合物的药学上可接受的盐、式i所示化合物的水合物、式i所示化合物的溶剂化物、式i所示化合物的光学异构体或式i所示化合物的衍生物，所述式i结构如下所示：
3、
4、式中，r1选自烯丙基、c1-6烷基、环烷基、取代或非取代苄基、苯乙基、含有1-2个取代基的苯乙基、取代或非取代的芳环、卤代烷基；
5、r2选自含氮芳杂环、联苯、饱和含氮杂环、苯并五元杂环、苯并六元杂环、吡啶并六元杂环、吡啶并五元杂环、脂杂环、萘、蒽、具有1-3个相同或不同的r3取代基的苯并五元杂环、具有1-3个相同或不同的r3取代基的苯并六元杂环；
6、r3选自氢、羟基、烷氧基、卤素、c1-6烷氨基、氰基、c1-6烷基、卤代烷基；
7、x选自s、o、nh；
8、y选自ch、n。
9、在可以包括上述实施例的一些实施例中，r1选自烯丙基、叔丁基、环烷基、苄基、取代或非取代的芳环、苯乙基、含有1-2个取代基的苯乙基、取代或非取代的芳环、卤代烷基；
10、r2选自含氮五元芳杂环、饱和含氮杂环、联苯、苯并五元杂环、具有1-3个相同或不同的r3取代基的苯并五元杂环、1-3个相同或不同的r3取代基的苯并六元杂环；
11、r3选自氢、烷氧基、卤素、c1-6烷氨基、氰基、c1-6烷基、卤代烷基；
12、x选自s或o；
13、y选自ch或n。
14、在可以包括上述实施例的一些实施例中，所述化合物选自n-(1-(二茂铁-3-基)-2-氧代-2-(苯乙氨基)乙基)-2-乙炔基-n-(4-(恶唑-5-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺、n-(1-(二茂铁-3-基)-2-(苄氨基)-2-氧乙基)-2-乙炔基-n-(4-(恶唑-5-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺、n-(1-(二茂铁-3-基)-2-(环己基氨基)-2-氧乙基)-2-乙炔基-n-(4-(恶唑-5-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺、n-(4-(1h-咪唑-1-基)苯基)-n-(1-(二茂铁-3-基)-2-(叔丁基氨基)-2-氧乙基)-2-乙炔基噻唑-4-甲酰胺、n-(4-(炔基)苯基)-n-(1-(二茂铁-3-基)-2-(叔丁基氨基)-2-氧乙基)-2-乙炔基噻唑-4-甲酰胺、n-(4-(1h-吡唑-1-基)苯基)-n-(1-(二茂铁-3-基)-2-(叔丁基氨基)-2-氧乙基)-2-乙炔基噻唑-4-甲酰胺、n-(1-(二茂铁-3-基)-2-(叔丁基氨基)-2-氧乙基)-2-乙炔基-n-(4-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺、n-(1-(二茂铁-3-基)-2-(叔丁基氨基)-2-氧乙基)-2-乙炔基-n-(4-三氟甲基苯基)噻唑-4-甲酰胺、n-(1-(二茂铁-3-基)-2-(叔丁基氨基)-2-氧乙基)-2-乙炔基-n-(4-三氟甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺、n-(4-(氰基)苯基)-n-(1-(二茂铁-3-基)-2-(叔丁基氨基)-2-氧乙基)-2-乙炔基噻唑-4-甲酰胺、n-(1-(二茂铁-3-基)-2-(叔丁基氨基)-2-氧乙基)-2-乙炔基-n-(4-苯并噻吩基苯基)噻唑-4-甲酰胺、n-(1-(二茂铁-3-基)-2-(叔丁基氨基)-2-氧乙基)-2-乙炔基-n-(4-三氟甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺、n-(4-(氰基)苯基)-n-(1-(二茂铁-3-基)-2-(叔丁基氨基)-2-氧乙基)-2-乙炔基噻唑-4-甲酰胺、n-(1-(二茂铁-3-基)-2-(叔丁基氨基)-2-氧乙基)-2-乙炔基-n-(4-苯并噻吩基苯基)噻唑-4-甲酰胺、n-(1-(二茂铁-3-基)-2-(叔丁基氨基)-2-氧乙基)-2-乙炔基-n-(4-(恶唑-5-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺。
15、本申请实施例第二方面还提供一种上述的含二茂铁的取代氨基乙酰胺类化合物的制备方法，包括按照如下反应式获得式i所示化合物的步骤：
16、
17、在可以包括上述实施例的一些实施例中，将化合物1和化合物4溶于0.6ml甲醇中，搅拌15mins后，加入化合物2和化合物3，进行反应，反应时间为8-10h，后处理，得含二茂铁的取代氨基乙酰胺类化合物。优选地，后处理包括以下步骤：反应结束，减压浓缩，制备薄层板分离，得到含二茂铁的取代氨基乙酰胺类化合物。
18、本申请实施例第三本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种含二茂铁的取代氨基乙酰胺类化合物，其特征在于，所述化合物为式I所示化合物、式I所示化合物的药学上可接受的盐、式I所示化合物的水合物、式I所示化合物的溶剂化物、式I所示化合物的光学异构体或式I所示化合物的衍生物，所述式I结构如下所示：
2.根据权利要求1所述的含二茂铁的取代氨基乙酰胺类化合物，其特征在于，R1选自烯丙基、叔丁基、环烷基、苄基、取代或非取代的芳环、苯乙基、含有1-2个取代基的苯乙基、取代或非取代的芳环、卤代烷基；
3.根据权利要求1所述的含二茂铁的取代氨基乙酰胺类化合物，其特征在于，所述化合物选自N-(1-(二茂铁-3-基)-2-氧代-2-(苯乙氨基)乙基)-2-乙炔基-N-(4-(恶唑-5-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺、N-(1-(二茂铁-3-基)-2-(苄氨基)-2-氧乙基)-2-乙炔基-N-(4-(恶唑-5-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺、N-(1-(二茂铁-3-基)-2-(环己基氨基)-2-氧乙基)-2-乙炔基-N-(4-(恶唑-5-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺、N-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-N-(1-(二茂铁-3-基)-2-
4.一种权利要求1-3任一项所述的含二茂铁的取代氨基乙酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括按照如下反应式获得式I所示化合物的步骤：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
6.一种药用组合物，包含如权利要求1-3任一项所述的含二茂铁的取代氨基乙酰胺类化合物以及一种或多种药学上可接受的附加剂或赋形剂。
7.权利要求1-3任一项所述的含二茂铁的取代氨基乙酰胺类化合物在制备铁死亡诱导剂中的应用。
8.权利要求1-3任一项所述的含二茂铁的取代氨基乙酰胺类化合物在制备抗肿瘤的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为铁死亡敏感性肿瘤，具体包括纤维肉瘤、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、肾癌。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述化合物通过抑制GPX4，并提高细胞还原铁含量上调氧化水平，进而诱发铁死亡，从而抑制肿瘤细胞的存活，达到抗肿瘤的作用。
...【技术特征摘要】
1.一种含二茂铁的取代氨基乙酰胺类化合物，其特征在于，所述化合物为式i所示化合物、式i所示化合物的药学上可接受的盐、式i所示化合物的水合物、式i所示化合物的溶剂化物、式i所示化合物的光学异构体或式i所示化合物的衍生物，所述式i结构如下所示：
2.根据权利要求1所述的含二茂铁的取代氨基乙酰胺类化合物，其特征在于，r1选自烯丙基、叔丁基、环烷基、苄基、取代或非取代的芳环、苯乙基、含有1-2个取代基的苯乙基、取代或非取代的芳环、卤代烷基；
3.根据权利要求1所述的含二茂铁的取代氨基乙酰胺类化合物，其特征在于，所述化合物选自n-(1-(二茂铁-3-基)-2-氧代-2-(苯乙氨基)乙基)-2-乙炔基-n-(4-(恶唑-5-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺、n-(1-(二茂铁-3-基)-2-(苄氨基)-2-氧乙基)-2-乙炔基-n-(4-(恶唑-5-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺、n-(1-(二茂铁-3-基)-2-(环己基氨基)-2-氧乙基)-2-乙炔基-n-(4-(恶唑-5-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺、n-(4-(1h-咪唑-1-基)苯基)-n-(1-(二茂铁-3-基)-2-(叔丁基氨基)-2-氧乙基)-2-乙炔基噻唑-4-甲酰胺、n-(4-(炔基)苯基)-n-(1-(二茂铁-3-基)-2-(叔丁基氨基)-2-氧乙基)-2-乙炔基噻唑-4-甲酰胺、n-(4-(1h-吡唑-1-基)苯基)-n-(1-(二茂铁-3-基)-2-(叔丁基氨基)-2-氧乙基)-2-乙炔基噻唑-4-甲酰胺、n-(1-(二茂铁-3-基)-2-(叔丁基氨基)-2-氧乙基)-2-乙炔基-n-(4-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺、n-(1-(二茂铁-3-基)-2-(叔丁基氨基)-2-氧乙基)-2-乙炔基-n-(4-三氟甲基苯基)噻唑-4-甲酰胺、n-(1-(二茂铁-3-基)-2-(叔丁基氨基)-2-氧乙基)-2-乙炔基-n-(4-三氟甲氧基苯...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐从军，顾孙凯，黄玲，饶勇，杨观玉，黄燕虹，
申请(专利权)人：海南大学，
类型：发明
国别省市：
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