【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学合成，具体地说，尤其涉及一种盐酸乙哌立松的制备方法。
技术介绍
1、盐酸乙哌立松，又名妙纳，艾派瑞松，化学名称为1-(4-乙基苯基)-2-甲基-3-(哌啶-1-基)-1-丙酮盐酸盐，结构式如式(i)所示，是一种中枢性肌肉松驰药，用于改善颈肩臂综合症、肩周炎、腰痛症的肌紧张状态，同时改善脑血管障碍、颈椎病、手术后遗症、外伤后遗症、肌萎缩性侧索硬化症、婴儿大脑性轻瘫、脊髓小脑变性症、脊髓血管障碍、亚急性脊髓神经症的痉挛性麻痹。
2、
3、在现有技术中，多选用以对乙基苯丙酮为起始物料，通过酰基化反应制备盐酸乙哌立松。庞学良等在“对甲基苯丙酮与对乙基苯丙酮生产工艺比较[j]”(化工时刊，1999(11):31-33)中，报道了利用乙苯及丙酰氯为原料，制备得到对乙基苯丙酮，然后再利用对乙基苯丙酮制备盐酸乙哌立松的工艺(如式ii所示)，在制备对乙基苯丙酮的工艺过程中，通常会产生杂质，即间乙基苯丙酮，杂质含量大约在1.0～1.5％之间。根据反应原理，间乙基苯丙酮会通过曼尼希反应生成(1-(3-乙基苯基)-2-甲基-3-(哌啶-1-基)-1-丙酮盐酸盐，从而影响最终产物盐酸乙哌立松的产率及纯度。
4、
5、专利us3995047a报道了使用对乙基苯丙酮为起始物料，通过曼尼希反应制备盐酸乙哌立松，但是收率仅为43％。
6、李科在“盐酸乙哌立松的合成[j]”(中国医药工业杂志,1994(09):392-393)中，报道了使用对乙基苯丙酮通过曼尼希反应制备盐酸乙哌立松，收率
7、龙慧玲及刘钊在“高效液相色谱法测定盐酸乙哌立松中的有机杂质[j]”(中南药学，2019，17(09):1529-1533)中，建立了利用高效液相色谱法测定盐酸乙哌立松中的有机杂质的方法，并对三批次样品进行了检测，结果显示杂质(1-(3-乙基苯基)-2-甲基-3-(哌啶-1-基)-1-丙酮盐酸盐)含量在0.17～0.18％之间。
8、在上述工艺中可以看出，傅克酰基化合成对利用乙基苯丙酮为原料制备盐酸乙哌立松的过程中的杂质(即间乙基苯丙酮)无法清除，其在曼尼希过程中衍生为(1-(3-乙基苯基)-2-甲基-3-(哌啶-1-基)-1-丙酮盐酸盐)，该杂质很难通过结晶去除。这表明以对乙基苯丙酮为起始物料，不仅在其合成中容易出现间乙基苯丙酮杂质，同时在后续的反应过程中会出现难以去除的间位衍生物。
9、因此，提供一种利用乙基苯丙酮之外的物质作为原料，来制备盐酸乙哌立松，并且可以具有较高的收率及纯度的盐酸乙哌立松的制备方法成为业内急需解决的问题。
技术实现思路
1、针对上述技术存在的局限性，本专利技术提供一种盐酸乙哌立松的制备方法，选取(4-乙基苯基)(哌啶-1-基)甲酮为起始物料，通过与异丙烯基溴化镁反应制备盐酸乙哌立松。
2、为了实现上述技术目的，本专利技术采用了以下技术方案：
3、本专利技术提供一种盐酸乙哌立松的制备方法，包括如下步骤：
4、(1)、将(4-乙基苯基)(哌啶-1-基)甲酮分散到第一溶剂中，搅拌加热后，滴加异丙烯基溴化镁，得到混合液；
5、(2)、将步骤(1)得到的混合液用水进行萃取，静置分液后，浓缩有机层，制得油状物；以及
6、(3)、在步骤(2)得到的油状物中加入第二溶剂，制得溶液，向溶液中通入氯化氢，析出固体，过滤，得到固体盐酸乙哌立松。
7、在本申请的上述技术方案中，其中的(4-乙基苯基)(哌啶-1-基)甲酮可以通过利用对乙基苯甲酸为起始物料来进行合成，由于对乙基苯甲酸熔点为112～113℃，所以可以通过结晶清除杂质。因此申请人以对乙基苯甲酸为起始物料，先通过缩合得到(4-乙基苯基)(哌啶-1-基)甲酮，随后将(4-乙基苯基)(哌啶-1-基)甲酮和异丙烯基溴化镁反应一锅法合成乙哌立松，反应机理如下：
8、
9、其中，(4-乙基苯基)(哌啶-1-基)甲酮的制备方法在文献“a new paradigm forbiohydroxylation by beauveria bassiana atcc 7159”，herber l.holland等，departement of chemistry,brock university,st.catharines,on l2s3a1,canada中公开。
10、在本专利技术的一些实施方案中，在步骤(1)中，第一溶剂的质量为(4-乙基苯基)(哌啶-1-基)甲酮的质量的8～15倍；具体地，第一溶剂的质量为(4-乙基苯基)(哌啶-1-基)甲酮的质量的8～14倍、8～13倍、8～12倍、8～11倍、8～10倍、8～9倍；具体地，第一溶剂的质量为(4-乙基苯基)(哌啶-1-基)甲酮的质量的9～15倍、9～14倍、9～13倍、9～12倍、9～11倍、9～10倍；具体地，第一溶剂的质量为(4-乙基苯基)(哌啶-1-基)甲酮的质量的10～15倍、10～14倍、10～13倍、10～12倍、10～11倍；具体地，第一溶剂的质量为(4-乙基苯基)(哌啶-1-基)甲酮的质量的11～15倍、11～14倍、11～13倍、11～12倍；具体地，第一溶剂的质量为(4-乙基苯基)(哌啶-1-基)甲酮的质量的12～15倍、12～14倍、12～13倍。申请人通过研究发现，如果第一溶剂的质量小于(4-乙基苯基)(哌啶-1-基)甲酮的质量的8倍，则反应的收率过低；如果第一溶剂的质量大于(4-乙基苯基)(哌啶-1-基)甲酮的质量的15倍，则一方面造成溶剂不必要的浪费，另一方面由于溶剂过多，达到反应温度需要消耗更多的能量。
11、在本专利技术的一些实施方案中，在步骤(1)中，所述加热温度不低于50℃；进一步地，所述加热温度为50℃～110℃，具体地，所述加热温度为60℃～110℃、70℃～110℃、80℃～110℃、90℃～110℃、100℃～110℃、50℃～100℃、60℃～100℃、70℃～100℃、80℃～100℃、90℃～100℃、50℃～90℃、60℃～90℃、70℃～90℃或80℃～90℃。
12、其中，在步骤(1)中，在本专利技术的反应体系下，申请人经过实验研究发现，当温度低于50摄氏度时，则会无产物析出；当温度高于110摄氏度时，导致副反应发生，进而导致杂质增多，从而降低产品纯度。申请人通过研究发现，在本专利技术的反应体系下，在步骤(1)的加热温度在50℃～110℃的范围内时，具体地，在加热温度为60℃～110℃、70℃～110℃、80℃～110℃、90℃～110℃、100℃～110℃、50℃～100℃、60℃～100℃、70℃～100℃、80℃～100℃、90℃～100℃、50℃～90℃、60℃～90℃、70℃～90℃或80℃～90℃的范围内，本专利技术的反应能够获得良好的收率和纯度。
13、其中，在步骤(1)中，第一溶剂可以为满足与格氏试剂共存的条件的所有溶剂，但是从产率及纯度来讲，在本本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种盐酸乙哌立松的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的盐酸乙哌立松的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，加热温度为50℃～110℃。
3.根据权利要求1所述的盐酸乙哌立松的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚中的任意一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1所述的盐酸乙哌立松的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，异丙烯基溴化镁与(4-乙基苯基)(哌啶-1-基)甲酮的摩尔比为1.2～1.5。
5.根据权利要求1所述的盐酸乙哌立松的制备方法，其特征在于，步骤(2)中萃取水的用量与步骤(1)中第一溶剂的用量的体积比为1:1～1.5。
6.根据权利要求1所述的盐酸乙哌立松的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述浓缩的方式为减压浓缩，其中，减压浓缩的温度为90℃～100℃，减压浓缩的压力为-0.095Mpa至-0.08MPa。
7.根据权利要求1所述的盐酸乙哌立松的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述萃取次数不少于两次。
8.根据权利要求1所述的盐酸乙哌立松的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述第二溶剂为丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、甲苯中的任意一种或几种的混合物。
9.根据权利要求1所述的盐酸乙哌立松的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述氯化氢包括氯化氢气体、氯化氢溶液或浓盐酸中的任意一种。
10.根据权利要求1所述的盐酸乙哌立松的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，向溶液中通入氯化氢，使得溶液的PH值小于3。
...【技术特征摘要】
1.一种盐酸乙哌立松的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的盐酸乙哌立松的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，加热温度为50℃～110℃。
3.根据权利要求1所述的盐酸乙哌立松的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚中的任意一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1所述的盐酸乙哌立松的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，异丙烯基溴化镁与(4-乙基苯基)(哌啶-1-基)甲酮的摩尔比为1.2～1.5。
5.根据权利要求1所述的盐酸乙哌立松的制备方法，其特征在于，步骤(2)中萃取水的用量与步骤(1)中第一溶剂的用量的体积比为1:1～1.5。
6.根据权利要求1所述的盐酸乙哌立松...
【专利技术属性】
技术研发人员：禹曾达，彭正中，吴四清，李龙，王建，
申请(专利权)人：湖南九维生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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