【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及盐酸乙哌立松片中杂质控制，特别涉及一种可有效控制杂质d含量的含盐酸乙哌立松的药物组合物及其制备方法。
技术介绍
1、盐酸乙哌立松是一种中枢性骨骼肌松弛剂，通过松弛骨骼肌和血管平滑肌起作用，并表现出多种效果，例如减少肌强直、改善体循环和抑制疼痛反射。该药物通过减轻骨骼肌的疼痛、缺血和张力过高来抑制肌强直的恶性循环，从而减轻僵硬和痉挛，并促进肌肉运动。该药还可改善与脑血管疾病或颈椎病相关的头晕和耳鸣。与其他解痉药相比，乙哌立松中枢镇静作用较弱，同时还能促进上肢和下肢的随意运动，而不会降低肌肉力量。因此，该药常被用于康复的初始阶段，并在随后的理疗中作为辅助药物使用。
2、盐酸乙哌立松在合成工艺和降解过程中主要会产生以下几种有机杂质：
3、
4、在盐酸乙哌立松的杂质控制方面，是按照ich(人用药品技术要求国际协调理事会)的有关规定进行控制，ich要求单个杂质的含量不得超过0.1％。关于盐酸乙哌立松的杂质，专利申请号为cn202311270724.3公开了一种稳定的盐酸乙哌立松片及其制备方法，包括如下重量百分含量组分，盐酸乙哌立松55～65％、填充剂25～40％、崩解剂1～10％、粘合剂0.1～3％、二氧化硅1～5％、润滑剂0.1～3％、枸橼酸0.5～5％，所述枸橼酸与二氧化硅的重量比为1:1.5～3，ph值为2～4；所述填充剂为微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇中的一种或多种，所述崩解剂为羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一
5、上述盐酸乙哌立松片在制作过程中是通过向原料中加入枸橼酸控制杂质e的含量以提高盐酸乙哌立松片的稳定性，但从其稳定性实验结果发现，盐酸乙哌立松片在60℃贮存30天后杂质e的含量仍然高于0d，说明随着温度的升高，杂质e的含量含量也在增加，仍然存在安全风险；同时，该方法是应用枸橼酸控制杂质e的含量，而却并未研究杂质d的含量。
6、然，盐酸乙哌立松片中的杂质d为盐酸乙哌立松的高温降解杂质，需在制剂工艺、稳定性和储存过程中密切关注其降解情况。虽然，目前市场上购买的盐酸乙哌立松片中的杂质d满足了ich的要求(单个杂质≤0.1％)。但是，现有的盐酸乙哌立松片在稳定性过程中杂质d仍然在持续增长；同时，当药品到达病人手里后，如果不按照规定的储存条件贮存，杂质d可能会超限，严重影响了盐酸乙哌立松片的稳定性，进而大大影响了病人的用药安全性和有效性。
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种可有效控制杂质d含量的含盐酸乙哌立松的药物组合物及其制备方法，有效提高了含盐酸乙哌立松的药物组合物的稳定性。
2、本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：一种可有效控制杂质d含量的含盐酸乙哌立松的药物组合物，包括盐酸乙哌立松、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，所述药物组合物还包括盐酸，盐酸可抑制含盐酸乙哌立松的药物组合物中的盐酸乙哌立松降解为杂质d，所述杂质d的分子式如下：
3、
4、进一步，所述含盐酸乙哌立松的药物组合物在温度为60℃，时间为30d的加速稳定性条件下，杂质d的含量为0。
5、进一步，所述含盐酸乙哌立松的药物组合物中，盐酸的质量百分比为0.1-5％。
6、优选地，所述含盐酸乙哌立松的药物组合物中，盐酸的质量百分比为1.5％。
7、进一步，所述含盐酸乙哌立松的药物组合物的ph为3.8-4.2。
8、进一步，所述填充剂为糊精、淀粉、环糊精、微晶纤维素中的至少一种；
9、进一步，所述粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的至少一种；
10、进一步，所述崩解剂为交联聚维酮、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的至少一种；
11、进一步，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉一种或多种。
12、进一步，按质量百分比计，所述含盐酸乙哌立松的药物组合物包括盐酸乙哌立松62.5％、淀粉18％，微晶纤维素10％，交联聚维酮3％，羟丙基纤维素4％，硬脂酸镁1％，盐酸1.5％。
13、进一步，所述含盐酸乙哌立松的药物组合物为盐酸乙哌立松片或盐酸乙哌立松胶囊。
14、本专利技术还提供了一种可有效控制杂质d含量的含盐酸乙哌立松的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
15、1)原料预处理；2)按各原料的重量百分比称量各原料，同时将称量好的粘合剂按其重量的1％和99％分为两份；3)配制粘合剂溶液：取其中一份重量占比为1％的粘合剂缓慢加入到搅拌状态下的水中，充分溶胀，目视羟丙基纤维素全部溶解后加入盐酸，继续搅拌溶解完全后，备用；4)预混：取另一份重量占比为99％的粘合剂和盐酸乙哌立松、填充剂、崩解剂加入湿法制粒锅中，盖上湿法制粒锅的盖子，搅拌混匀；5)制软材：将粘合剂溶液加入湿法制粒锅和物料充分混合均匀，制得软材；6)湿整粒；7)干燥；8)干整粒；9)总混：向干整粒处理得到的颗粒中加入润滑剂进行混合均匀；10)压片；11)包衣。
16、进一步，所述步骤干燥过程中颗粒的温度不超过80℃，在干燥过程中不定时取样测颗粒的水分，当颗粒水分在5.0％以内时结束干燥。
17、本专利技术一种可有效控制杂质d含量的含盐酸乙哌立松的药物组合物及其制备方法的有益效果：
18、本专利技术的制备工艺简单，其制备的原料中通过添加盐酸，盐酸既能够作为ph调节剂，又能够有效抑制该药物组合物中的盐酸乙哌立松降解为杂质d，不仅能够使制备出来的药物组合物中杂质d的含量为0，而且在高温条件下杂质d依然未检测出，能够大大提高含盐酸乙哌立松的药物组合物的稳定性，扩宽了该药物组合物的贮存环境，避免发生因药品到达病人手里后因储存不当使杂质d超限而导致用药安全性和有效性降低的现象，使该药物组合物的杂质水平控制得更优，产品质量也更优，对患者的安全性更高，大大提高了该药物组合物的用药安全性和有效性。
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1.一种可有效控制杂质D含量的含盐酸乙哌立松的药物组合物，包括盐酸乙哌立松、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，其特征在于，所述药物组合物还包括盐酸，盐酸可抑制含盐酸乙哌立松的药物组合物中的盐酸乙哌立松降解为杂质D，所述杂质D的分子式如下：
2.如权利要求1所述一种可有效控制杂质D含量的含盐酸乙哌立松的药物组合物，其特征在于，所述含盐酸乙哌立松的药物组合物在温度为60℃，时间为30d的加速稳定性条件下，杂质D的含量为0。
3.如权利要求1所述一种可有效控制杂质D含量的含盐酸乙哌立松的药物组合物，其特征在于，所述含盐酸乙哌立松的药物组合物中，盐酸的质量百分比为0.1-5％。
4.如权利要求3所述一种可有效控制杂质D含量的含盐酸乙哌立松的药物组合物，其特征在于：所述含盐酸乙哌立松的药物组合物中，盐酸的质量百分比为1.5％。
5.如权利要求1所述一种可有效控制杂质D含量的含盐酸乙哌立松的药物组合物，其特征在于：所述含盐酸乙哌立松的药物组合物的pH为3.8-4.2。
6.如权利要求1所述一种可有效控制杂质D含量的含盐酸乙哌立松的药物
7.如权利要求6所述一种可有效控制杂质D含量的含盐酸乙哌立松的药物组合物，其特征在于，按质量百分比计，所述含盐酸乙哌立松的药物组合物包括盐酸乙哌立松62.5％、淀粉18％，微晶纤维素10％，交联聚维酮3％，羟丙基纤维素4％，硬脂酸镁1％，盐酸1.5％。
8.如权利要求1所述一种可有效控制杂质D含量的含盐酸乙哌立松的药物组合物，其特征在于，所述含盐酸乙哌立松的药物组合物为盐酸乙哌立松片或盐酸乙哌立松胶囊。
9.一种如权利要求1-8任一项所述可有效控制杂质D含量的含盐酸乙哌立松的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)原料预处理；2)按各原料的重量百分比称量各原料，同时将称量好的粘合剂按其重量的1％和99％分为两份；3)配制粘合剂溶液：取其中一份重量占比为1％的粘合剂缓慢加入到搅拌状态下的水中，充分溶胀，目视羟丙基纤维素全部溶解后加入盐酸，继续搅拌溶解完全后，备用；4)预混：取另一份重量占比为99％的粘合剂和盐酸乙哌立松、填充剂、崩解剂加入湿法制粒锅中，盖上湿法制粒锅的盖子，搅拌混匀；5)制软材：将粘合剂溶液加入湿法制粒锅和物料充分混合均匀，制得软材；6)湿整粒；7)干燥；8)干整粒；9)总混：向干整粒处理得到的颗粒中加入润滑剂进行混合均匀；10)压片；11)包衣。
10.一种如权利要求9所述可有效控制杂质D含量的含盐酸乙哌立松的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤干燥过程中颗粒的温度不超过80℃，在干燥过程中不定时取样测颗粒的水分，当颗粒水分在5.0％以内时结束干燥。
...【技术特征摘要】
1.一种可有效控制杂质d含量的含盐酸乙哌立松的药物组合物，包括盐酸乙哌立松、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，其特征在于，所述药物组合物还包括盐酸，盐酸可抑制含盐酸乙哌立松的药物组合物中的盐酸乙哌立松降解为杂质d，所述杂质d的分子式如下：
2.如权利要求1所述一种可有效控制杂质d含量的含盐酸乙哌立松的药物组合物，其特征在于，所述含盐酸乙哌立松的药物组合物在温度为60℃，时间为30d的加速稳定性条件下，杂质d的含量为0。
3.如权利要求1所述一种可有效控制杂质d含量的含盐酸乙哌立松的药物组合物，其特征在于，所述含盐酸乙哌立松的药物组合物中，盐酸的质量百分比为0.1-5％。
4.如权利要求3所述一种可有效控制杂质d含量的含盐酸乙哌立松的药物组合物，其特征在于：所述含盐酸乙哌立松的药物组合物中，盐酸的质量百分比为1.5％。
5.如权利要求1所述一种可有效控制杂质d含量的含盐酸乙哌立松的药物组合物，其特征在于：所述含盐酸乙哌立松的药物组合物的ph为3.8-4.2。
6.如权利要求1所述一种可有效控制杂质d含量的含盐酸乙哌立松的药物组合物，其特征在于，所述填充剂为糊精、淀粉、环糊精、微晶纤维素中的至少一种，所述粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的至少一种，所述崩解剂为交联聚维酮、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的至少一种，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉一种或多种。
7.如权利要求6所述一种可有效控制杂质d...
【专利技术属性】
技术研发人员：钱达，李龙，吴四清，李晋，彭正中，吕敏玫，蔡薇，
申请(专利权)人：湖南九维生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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