【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及采用气相色谱法检测丙二酸二乙酯法制备丙戊酸或丙戊酸钠产品中杂质。
技术介绍
1、重庆健能医药开发有限公司[刘萍，李朝阳，王利强，万华英.丙戊酸钠口服溶液有关物质测定方法，zl201811629988.2，2022.05.13授权]描述了中丙戊酸钠(烯丙基卤法制备丙戊酸)口服溶液杂质的检测；检测到二烯丙基乙酸(usp杂质a)；2-异丙基戊酸(ep杂质c)；2-乙基戊酸(ep杂质b)和2-乙基-2-甲基戊酸(ep杂质k):
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3、成都倍特药业股份有限公司和成都倍特得诺药业有限公司[牟勇,张星,左玲玲,罗鸣,黄浩喜,苏忠海.一种丙戊酸钠口服溶液的有关物质检测方法,cn202111671016.1，2022.04.15公开]描述了丙戊酸钠(乙酰乙酸甲酯法制备丙戊酸)口服溶液中含有的杂质是2-己酮，3-丙基-2-己酮，2-丙基戊酸甲酯，戊酸(ep杂质a)，2-异丙基戊酸(ep杂质c)或2-乙基-2-甲基戊酸(ep杂质k)。
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5、四川科瑞德制药股份有限公司[一种制备丙戊酸中间体二丙基丙二酸二乙酯的方法，cn202111473302.7，2023.6.6公开；一种二丙基丙二酸相关杂质的检测方法，zl2019112294367，2022.10.28授权]采用高效液相色谱法检测由二丙基丙二酸中间体中的杂质分别为二丙基丙二酸二乙酯、二丙基丙二酸单乙酯、二丙基丙二酸单甲酯、丙基丙二酸单乙酯、丙基丙二酸单甲酯、丙基丙二酸或丙基丙二酸二乙酯；其结构式分别如下：
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7、西安远大德天药业股份有限公司[董磊,刘敏,邸毅超,耿海明.一种丙戊酸钠注射液中丙戊酸钠及其有关物质的检测方法,zl202011522863.7,2023.9.22授权]描述了丙戊酸钠(丙二酸二乙酯法制备丙戊酸原料药)产品中的杂质有戊酸(a)和2-乙基戊酸(b)。
8、北京悦康科创医药科技股份有限公司[一种丙戊酸钠的制备方法，cn202310028759.x，2023.5.9公开]采用气相色谱法检测由丙二酸二乙酯法制备的丙戊酸钠产品中的杂质可能有戊酸(a)、2-甲基戊酸(l)、2-乙基戊酸(b)、2-异丙基戊酸(c)、2-甲基-2-乙基戊酸(k)和二丙基戊酸(d)。
9、
10、北京悦康科创医药科技股份有限公司[一种丙戊酸钠的制备方法，cn202310028759.x，2023.5.9公开]和四川科瑞德制药股份有限公司[一种二丙基丙二酸相关杂质的检测方法，zl2019112294367，2022.10.28授权；一种制备丙戊酸中间体二丙基丙二酸二乙酯的方法，cn202111473302.7，2023.6.6公开]采用气相色谱法检测由丙二酸乙酯法制备的丙戊酸钠产品，其中一种主要杂质是2-乙基戊酸(b)。
11、在丙二酸二乙酯法制备二丙基丙二酸二乙酯的二丙基化反应中，二丙基丙二酸二乙酯中含有2-乙基-2-丙基丙二酸二乙酯(乙酯交换过程中副产2-乙基-2-丙基丙二酸二乙酯)；2-乙基-2-丙基丙二酸二乙酯[green and sustainable chemistry,2017,07(4):270-280]水解制得2-乙基-2-丙基丙二酸，后者脱羧得到2-乙基戊酸[bulletin de la societechimique de france,1948:1199-1202]：
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13、西安远大德天药业股份有限公司[董磊，刘敏，邸毅超，耿海明.一种丙戊酸钠注射液中丙戊酸钠及其有关物质的检测方法，zl202011522863.7，2023.9.22授权]描述了丙戊酸钠(丙二酸二乙酯法制备丙戊酸原料药)产品中的杂质有戊酸(a)和2-乙基戊酸(b)。
14、重庆健能医药开发有限公司[李朝阳，王祖焕，刘萍.一种丙戊酸钠原料中微量杂质hplc-ms定性分析方法，cn2020115724317，2021.5.7]中描述了丙戊酸钠产品中检测到微量杂质l和b。
15、
16、湖南省湘中制药有限公司等[一种氰基乙酸甲酯法制备丙戊酸中杂质的检测方法，cn 202311045924.9，2023.11.17]描述了丙戊酸产品中杂质的检测。其中发现了一种新杂质——2-丙基己酸：
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18、戊酸(a)、2-乙基戊酸(b)、2-异丙基戊酸(c)、2-丙基己酸(x)、2-甲基-2-乙基戊酸(k)和二丙基戊酸(d)是丙二酸二乙酯法制备丙戊酸钠原料药生产过程中可能产生的杂质，对丙戊酸或丙戊酸钠原料药生产中有关物质的检测和控制中起到关键的作用。欧洲药典ep9.0和英国药典bp2019报道了丙戊酸钠中杂质的研究及控制应用问题。
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技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供丙二酸二乙酯法制备丙戊酸或丙戊酸钠工艺中杂质气相色谱法，其特征在于选择气相色谱仪(agilent 8890)采用气相色谱法检测由丙二酸二乙酯法制备的丙戊酸；所述气相色谱法的检测条件如下：色谱柱：db-ffap(0.32mm×60m，0.5μm)；载气：氮气；检测器：fid；流速：2ml/min；进样体积：2μl；进样口温度：220℃；柱温：100℃；升温程序：起始温度为100℃，保持5min，再以4℃/min的速率升温至140℃，保持5min，再以4℃/min的速率升温至200℃，保持15min；运行时间：50min；检测器温度：220℃；进样方式：直接进样。
2、取稀释剂、对照品溶液及供试品溶液各2μl，注入气相色谱仪，记录色谱图。
3、gc检测结果显示，丙戊酸含量99.90％，总杂小于0.20％，单杂小于0.04％。
4、本专利技术的目的是提供丙二酸二乙酯法制备丙戊酸或丙戊酸钠工艺中杂质选自戊酸：
5、
6、戊酸出峰相对时间rrt＝0.76，峰面积占比0.038％。
7、本专利技术的目的是提供丙二酸二乙酯法制备丙戊酸或丙戊酸钠工艺中杂质选自2-乙基戊酸：
8、
9、2-乙基戊酸出峰相对时间rrt＝0.90，峰面积占比0.012％。
10、本专利技术的目的是提供丙二酸二乙酯法制备丙戊酸或丙戊酸钠工艺中杂质选自2-异丙基戊酸：
11、
12、2-异丙基戊酸出峰相对时间rrt＝0.96，峰面积占比0.006％。
13、本专利技术的目的是提供丙二酸二乙酯法制备丙戊酸或丙戊酸钠工艺中杂质选自2-丙基己酸：
14、
15、2-丙基己酸出峰相对时间rrt＝1.09，峰面积占比0.009％。
16、本专利技术的目的是提供丙二酸二乙酯法制备丙戊酸或丙戊酸钠工艺中杂质选自戊酸或2-乙基戊酸：
17、
18、本专利技术的目的是提供丙二酸二乙酯法制备丙戊酸或丙戊酸钠工艺中杂质选自戊酸或2-异丙基戊酸：
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20、本专利技术的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种丙二酸二乙酯法制备丙戊酸或丙戊酸钠中杂质气相色谱检测方法，其特征在于采用气相色谱法检测由丙二酸二乙酯法制备的丙戊酸或丙戊酸钠中杂质；所述气相色谱法的检测条件如下：色谱柱：DB-FFAP；载气：氮气；检测器：FID；流速：2ml/min；进样体积：2μl；进样口温度：220℃；柱温：100℃；升温程序：起始温度为100℃，保持5min，再以4℃/min的速率升温至140℃，保持5min，再以4℃/min的速率升温至200℃，保持15min；运行时间：50min；检测器温度：220℃；进样方式：直接进样；取稀释剂、对照品溶液及供试品溶液各2μl，注入气相色谱仪，记录色谱图；
2.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于杂质选自戊酸：
3.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于杂质选自2-乙基戊酸：
4.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于杂质选自2-异丙基戊酸：
5.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于杂质选自2-丙基己酸：
6.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于杂质选自戊酸或2-乙基戊酸：
7.如
8.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于杂质选自戊酸或2-丙基己酸：
9.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于杂质选自戊酸、2-乙基戊酸或2-异丙基戊酸：
10.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于杂质选自戊酸、2-乙基戊酸、2-异丙基戊酸或2-丙基己酸：
...【技术特征摘要】
1.一种丙二酸二乙酯法制备丙戊酸或丙戊酸钠中杂质气相色谱检测方法，其特征在于采用气相色谱法检测由丙二酸二乙酯法制备的丙戊酸或丙戊酸钠中杂质；所述气相色谱法的检测条件如下：色谱柱：db-ffap；载气：氮气；检测器：fid；流速：2ml/min；进样体积：2μl；进样口温度：220℃；柱温：100℃；升温程序：起始温度为100℃，保持5min，再以4℃/min的速率升温至140℃，保持5min，再以4℃/min的速率升温至200℃，保持15min；运行时间：50min；检测器温度：220℃；进样方式：直接进样；取稀释剂、对照品溶液及供试品溶液各2μl，注入气相色谱仪，记录色谱图；
2.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于杂质选自戊酸：
3.如权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：彭泽根，刘洛含，曾顺，胡艾希，彭辉，叶姣，曾乐乐，
申请(专利权)人：湖南省湘中制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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