【技术实现步骤摘要】
本申请涉及生物医用材料领域，尤其涉及一种具有细胞膜成孔性能的嵌段共聚物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、有效地将药物递送到特定的靶细胞或器官是生物治疗领域的一个关键挑战。为了实现这一目标，药物载体必须克服细胞膜这一天然屏障，以将具有治疗潜力的生物活性分子有效地传输至细胞内部。近年来，研究人员一直在探索使用各种纳米材料和高分子复合物来实现高效的药物递送、基因转染、蛋白质输送和细胞内分子成像等应用。然而，药物载体经常面临的一个主要障碍是细胞内吞作用导致的内涵体捕获，这会使药物在酸性溶酶体中被降解，从而降低递送效率和治疗效果。因此，开发安全能够安全有效地直接穿越细胞膜进入细胞的新型材料成为解决这一难题的重要研究方向。
2、在自然界，存在着一类特殊的蛋白质，如穿孔素和蜂毒肽，它们能够通过细胞膜成孔的机制实现自由的细胞内化。这些具有细胞膜成孔性能的蛋白质通常具有两亲性特征，在其结构的相对两侧分别呈现阳离子和疏水残基，从而对带负电的生物膜具有高亲和力。此外，无论是在溶液中还是在与细胞膜相互作用时，这类蛋白质经常呈现出螺旋二级结构。具有螺旋结构的阳离子多肽能够与细胞膜表面上的阴离子官能团相互作用，这种分子与膜的相互作用会导致膜的易位、不稳定或孔洞的形成，从而促进细胞的高效摄取。受此启发，科学家们已经开始探索利用物理或化学方法构建具有螺旋结构的阳离子多肽。然而，阳离子基团之间强烈的分子内电荷排斥作用会阻碍主链螺旋结构的形成和稳定，因此人工设计合成具有稳定螺旋结构的阳离子多肽存在巨大挑战。研究表明，可以通过延长侧链电荷基团和主链之间
技术实现思路
1、本申请的目的在于提供一种具有细胞膜成孔性能的嵌段共聚物及其制备方法和应用，通过阳离子亲水段与螺旋疏水段分离和有效组合的方式平衡与细胞膜之间的相互作用，从而实现细胞膜可逆成孔性能，以同时提高药物递送的效率和安全性，为解决现有阳离子螺旋多肽制备合成过程复杂繁琐及安全性问题提供了新思路。
2、为了实现上述目的，本申请实施例的技术方案是：
3、本申请的第一方面提供一种具有细胞膜成孔性能的嵌段共聚物，所述嵌段共聚物由阳离子亲水段和螺旋疏水段构成；
4、其中，所述阳离子亲水段是具有无规卷曲结构的阳离子聚合物；
5、所述螺旋疏水段为能形成稳定α-螺旋结构的聚氨基酸及其衍生物。
6、结合第一方面优选地，所述嵌段共聚物为线形嵌段共聚物、星形嵌段共聚物、环形嵌段共聚物、梳形嵌段共聚物、（超）支化嵌段共聚物中的一种，所述阳离子亲水段的嵌段数m1≥1；和/或，所述螺旋疏水段的嵌段数m2≥1。
7、结合第一方面优选地，所述嵌段共聚物为线形嵌段共聚物时，所述嵌段数m1≤2、和/或m2≤2，且m1与m2之和为2~3，所述阳离子亲水段为含有伯胺、仲胺、叔胺、季胺、吡啶、咪唑鎓、胍盐、锍鎓离子和膦离子的聚合物中的至少一种；所述螺旋疏水段为聚苯丙氨酸、聚蛋氨酸、聚2-氨基异丁酸、聚赖氨酸衍生物、聚天冬氨酸衍生物、聚谷氨酸衍生物、聚半胱氨酸衍生物中的至少一种。
8、结合第一方面优选地，所述嵌段共聚物为线形嵌段共聚物时，所述嵌段数m1≥2、且m2≥2，所述阳离子亲水段为含有伯胺、仲胺、叔胺、季胺、吡啶、咪唑鎓、胍盐、锍鎓离子和膦离子的聚合物中的至少一种；所述螺旋疏水段为聚丙氨酸、聚亮氨酸、聚苯丙氨酸、聚蛋氨酸、聚2-氨基异丁酸、聚赖氨酸衍生物、聚天冬氨酸衍生物、聚谷氨酸衍生物、聚半胱氨酸衍生物中的至少一种。
9、结合第一方面优选地，所述嵌段共聚物为星形嵌段共聚物、环形嵌段共聚物、梳形嵌段共聚物、（超）支化嵌段共聚物时，所述阳离子亲水段为含有伯胺、仲胺、叔胺、季胺、吡啶、咪唑鎓、胍盐、锍鎓离子和膦离子的聚合物中的至少一种；所述螺旋疏水段为聚丙氨酸、聚亮氨酸、聚苯丙氨酸、聚蛋氨酸、聚2-氨基异丁酸、聚赖氨酸衍生物、聚天冬氨酸衍生物、聚谷氨酸衍生物、聚半胱氨酸衍生物中的至少一种。
10、结合第一方面优选地，所述阳离子亲水段优选为含有仲胺、叔胺、季胺、吡啶、咪唑鎓、锍鎓离子的聚合物中的至少一种。
11、结合第一方面优选地，所述螺旋疏水段优选为聚赖氨酸衍生物、聚天冬氨酸衍生物、聚谷氨酸衍生物、聚半胱氨酸衍生物中的至少一种。
12、结合第一方面优选地，所述阳离子亲水段优选为含有仲胺、叔胺、季胺、胍盐、硫鎓离子的聚合物中的至少一种，螺旋疏水段优选为聚丙氨酸、聚亮氨酸、聚苯丙氨酸、聚赖氨酸衍生物、聚天冬氨酸衍生物、聚谷氨酸衍生物、聚半胱氨酸衍生物中的至少一种。
13、本申请的第二方面提供一种第一方面所述的具有细胞膜成孔性能的嵌段共聚物的制备方法，包括：
14、以阳离子化合物单体为原料，通过聚合反应制备得到阳离子聚合物；其中，阳离子聚合物的分子量mn为1000~25000；
15、以阳离子聚合物为原料，通过引发氨基酸及其衍生物的小分子开环聚合制备得到嵌段共聚物；
16、和/或，与螺旋疏水段偶联、接枝反应，制备得到嵌段共聚物；其中，聚氨基酸及其衍生物的聚合度n为10~100。
17、本申请的第三方面提供一种第一方面所述的具有细胞膜成孔性能的嵌段共聚物用于自组装体、生物传感、药物递送或疾病诊断中的应用。
18、与现有技术相比，本申请实施例的优点或有益效果至少包括：
19、本申请所提供的嵌段共聚物，一方面，通过非螺旋的阳离子亲水段与具有螺旋结构的疏水段的有效分离和组合，能够平衡与细胞膜之间的相互作用，不仅具有优异的细胞膜成孔能力，而且形成的孔具有可逆性，从而在提高药物递送的效率的同时也提高了载体材料的安全性；另一方面，相较于一些传统的阳离子螺旋多肽依赖于精细的结构设计和复杂的化学手段以稳定主链螺旋结构和实现细胞膜成孔性能，本申请选用现有通用的阳离子聚合物，通过其与设计的疏水螺旋段组合和协同增效，就可实现高效的细胞膜成孔，避免了复杂的合成步骤和后续处理工艺，为细胞膜成孔领域带来了不同的可能性；第三方面，不同于现有的载体材料，包括一些常用的阳离子聚合物，大多通过包载治疗药物并以内吞的方式进入细胞，本申请提供的嵌段共聚物以其独特的细胞膜可逆成孔的作用机制，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有细胞膜成孔性能的嵌段共聚物，其特征在于，所述嵌段共聚物由阳离子亲水段和螺旋疏水段构成；
2.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其特征在于，所述嵌段共聚物为线形嵌段共聚物、星形嵌段共聚物、环形嵌段共聚物、梳形嵌段共聚物、（超）支化嵌段共聚物中的一种，所述阳离子亲水段的嵌段数m1≥1；
3.根据权利要求2所述的嵌段共聚物，其特征在于，所述嵌段共聚物为线形嵌段共聚物时，所述嵌段数m1≤2、和/或m2≤2，且m1与m2之和为2~3，所述阳离子亲水段为含有伯胺、仲胺、叔胺、季胺、吡啶、咪唑鎓、胍盐、锍鎓离子和膦离子的聚合物中的至少一种；所述螺旋疏水段为聚苯丙氨酸、聚蛋氨酸、聚2-氨基异丁酸、聚赖氨酸衍生物、聚天冬氨酸衍生物、聚谷氨酸衍生物、聚半胱氨酸衍生物中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的嵌段共聚物，其特征在于，所述嵌段共聚物为线形嵌段共聚物时，所述嵌段数m1≥2、且m2≥2，所述阳离子亲水段为含有伯胺、仲胺、叔胺、季胺、吡啶、咪唑鎓、胍盐、锍鎓离子和膦离子的聚合物中的至少一种；所述螺旋疏水段为聚丙氨酸、聚亮氨酸、聚苯丙氨酸、聚蛋氨酸、聚
5.根据权利要求2所述的嵌段共聚物，其特征在于，所述嵌段共聚物为星形嵌段共聚物、环形嵌段共聚物、梳形嵌段共聚物、（超）支化嵌段共聚物时，所述阳离子亲水段为含有伯胺、仲胺、叔胺、季胺、吡啶、咪唑鎓、胍盐、锍鎓离子和膦离子的聚合物中的至少一种；所述螺旋疏水段为聚丙氨酸、聚亮氨酸、聚苯丙氨酸、聚蛋氨酸、聚2-氨基异丁酸、聚赖氨酸衍生物、聚天冬氨酸衍生物、聚谷氨酸衍生物、聚半胱氨酸衍生物中的至少一种。
6.根据权利要求3所述的嵌段共聚物，其特征在于，所述阳离子亲水段优选为含有仲胺、叔胺、季胺、吡啶、咪唑鎓、锍鎓离子的聚合物中的至少一种。
7.根据权利要求3所述的嵌段共聚物，其特征在于，所述螺旋疏水段优选为聚赖氨酸衍生物、聚天冬氨酸衍生物、聚谷氨酸衍生物、聚半胱氨酸衍生物中的至少一种。
8.根据权利要求4-5任一所述的嵌段共聚物，其特征在于，所述阳离子亲水段优选为含有仲胺、叔胺、季胺、胍盐、硫鎓离子的聚合物中的至少一种，螺旋疏水段优选为聚丙氨酸、聚亮氨酸、聚苯丙氨酸、聚赖氨酸衍生物、聚天冬氨酸衍生物、聚谷氨酸衍生物、聚半胱氨酸衍生物中的至少一种。
9.一种根据权利要求1-8任一所述的具有细胞膜成孔性能的嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，包括：
10.一种权利要求9所述的具有细胞膜成孔性能的嵌段共聚物用于自组装体、生物传感、药物递送或疾病治疗和诊断中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种具有细胞膜成孔性能的嵌段共聚物，其特征在于，所述嵌段共聚物由阳离子亲水段和螺旋疏水段构成；
2.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其特征在于，所述嵌段共聚物为线形嵌段共聚物、星形嵌段共聚物、环形嵌段共聚物、梳形嵌段共聚物、（超）支化嵌段共聚物中的一种，所述阳离子亲水段的嵌段数m1≥1；
3.根据权利要求2所述的嵌段共聚物，其特征在于，所述嵌段共聚物为线形嵌段共聚物时，所述嵌段数m1≤2、和/或m2≤2，且m1与m2之和为2~3，所述阳离子亲水段为含有伯胺、仲胺、叔胺、季胺、吡啶、咪唑鎓、胍盐、锍鎓离子和膦离子的聚合物中的至少一种；所述螺旋疏水段为聚苯丙氨酸、聚蛋氨酸、聚2-氨基异丁酸、聚赖氨酸衍生物、聚天冬氨酸衍生物、聚谷氨酸衍生物、聚半胱氨酸衍生物中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的嵌段共聚物，其特征在于，所述嵌段共聚物为线形嵌段共聚物时，所述嵌段数m1≥2、且m2≥2，所述阳离子亲水段为含有伯胺、仲胺、叔胺、季胺、吡啶、咪唑鎓、胍盐、锍鎓离子和膦离子的聚合物中的至少一种；所述螺旋疏水段为聚丙氨酸、聚亮氨酸、聚苯丙氨酸、聚蛋氨酸、聚2-氨基异丁酸、聚赖氨酸衍生物、聚天冬氨酸衍生物、聚谷氨酸衍生物、聚半胱氨酸衍生物中的至少一种。
5.根据权利要求2所述的嵌段共聚物，其特征在于，所述嵌段共聚...
【专利技术属性】
技术研发人员：丁明明，刘聪聪，严悦，郑毅，王一唯，彭川，刘洋，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：
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